[发明专利]睾酮和5-HT1A激动剂在治疗性功能障碍中的应用

说明书

本申请为申请日为2007年11月2日，申请号为200780047448.7，发明名称为“睾酮和5-HT1A激动剂在治疗性功能障碍中的应用”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及男性和/或女性性功能障碍的领域。本发明特别涉及睾酮和5-HT1A激动剂的应用，可选地结合PDE5抑制剂。

背景技术

男性性功能障碍（MSD）是指男性性功能的各种紊乱或缺陷，包括性欲抑制（或性欲不振，ISD）、勃起功能障碍（ED）或阳痿和早泄（PE，也称为快速射精、提前射精、或射精早发）和性快感缺乏。应用PDE5抑制剂，如西地那非（sildenafil）、伐地那非（vardenafil）和他达拉非（tadalafil），可成功治疗ED。目前对PE的成功疗法包括减少阴茎感觉的麻醉霜（如利多卡因、丙胺卡因及其组合）和SSRI抗抑郁剂，如帕罗西汀、氟西汀和舍曲林。但目前还没有已知的用于ISD的成功药物。

女性性功能障碍（FSD）是指性功能的各种紊乱或缺陷，包括对性活动缺乏兴趣、在获得或维持性兴奋中的反复失败、充分唤起后不能达到性高潮。近期研究估计美国有43%的女性遭受性功能障碍[1]。低性欲（22%患病率）和性唤起问题（14%患病率）属于女性性功能障碍的最常见类型。这些分类便于研究人员和临床医学家给出可行性定义和可普遍采纳的专业词汇。然而，认定这些疾病彼此完全无关可能是不正确的。病例研究和流行病研究都证明这些疾病可以交叠且可能相互依赖。在某些情况下，鉴定导致其他疾病的原发疾病（主要紊乱，primary disorder）是可能的，但在许多情况下，这却是不可能的。

对于治疗男性和/或女性性紊乱（或性功能障碍），提出和采用了大量不同的疗法，其成功程度或大或小。例如WO2005/107810描述了睾酮和5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂的应用，其组分必须就性活动以某种顺序和时间范围（timeframe）内释放。虽然该疗法提供了有前景的结果，但仍需要可替换的疗法。

发明内容

在一种实施方式中，本发明提供了睾酮和5-HT1A激动剂在制备用于治疗性功能障碍的药物中的应用，其中所述5-HT1A基本上在性活动前1小时释放，而睾酮在性活动前3.5-5.5小时释放。在一种优选的实施方式中，所述睾酮是舌下睾酮。

睾酮化学名称也称为17-β-羟基雄甾-4-烯-3-酮，其可以不同方式获得：可从自然界中分离和纯化或通过任何方式合成产生。除了睾酮，还可以使用“睾酮的类似物”。术语“或其类似物”包括睾酮的任何有用的代谢物或前体，例如代谢物二氢睾酮。技术人员明了的是，如果使用睾酮的代谢物或前体，则给予例如5-HT1a激动剂（可选地还有PDE5抑制剂）的时间点需要重新考虑。如果例如使用二氢睾酮，则给予5-HT1a激动剂的时间要提前约半小时（由于这是额外的睾酮转化为二氢睾酮的大约时间）。

根据本发明，游离睾酮的水平应当是大约至少0.010nmol/L的游离睾酮峰值血浆水平，这通常出现在给予睾酮后1至20分钟之间。该血浆睾酮峰值后约3.5至5.5小时，达到睾酮效果峰值，即睾酮对有性功能的女性的生殖器唤起的作用存在着时间滞后。

睾酮优选以这样的剂型（制剂，formulation）给出，其中在给予该剂型的受治疗者的血液循环中存在睾酮的短持续高峰值。因此，本发明提供一种应用，其中睾酮或其类似物是以舌下剂型的形式提供，例如包括环糊精作为载体的舌下剂型。合适的给药途径的另一个实例是颊-粘膜（buco-mucosally）或鼻内给药，这也可以通过使用环糊精剂型或其他有用的赋形剂、稀释剂等来进行。剂型的典型实例以羟丙基-β环糊精给出，但其他β环糊精和其他有用的赋形剂、稀释剂等也在用于制备包括睾酮及其类似物的剂型（其在一个短爆发内释放所有睾酮）的领域的技术范围内。所述爆发通常在给药后的短时间间隔内（例如在60-120秒内、更优选在60秒内），导致约1-20分钟后血液中睾酮达到峰值水平。在一种优选的实施方式中，药物被设计成用于舌下给药，甚至更优选所述组合物包括环糊精，如羟丙基-β环糊精。制备的睾酮样品（0.5mg睾酮）的典型实例由0.5mg睾酮、5mg羟丙基-β环糊精（载体）、5mg乙醇、和5ml水组成，但这些物质中的每种用量可更高或更低。