[发明专利]DPA 类似物用于保护生理活性免于功能障碍

说明书

技术领域

本发明为将DPAs类化合物或或DPAs复合化合物所构成的组合物，用于抑制生物体血管或平滑肌由内皮素-1引发的收缩及内膜增生，以改善生物体的生理活性。 

现有技术

以茶碱为骨架的黄嘌呤类衍生物其第七位氮基上进行修饰的DPA-1，能活化上皮以及内皮的内皮性一氧化氮合成酶(endothelium nitric oxide synthase，eNOS)，部分活化平滑肌可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylyl cyclase，sGC)、磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)抑制作用。业经证实DPA-1可影响环腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)/蛋白激酶(protein kinase A，PKA)及环鸟苷酸(Cyclic guanosine monophosphate，cGMP)/蛋白激酶G(PKG)等路径，并且会引起气管上皮细胞一氧化氮的生成量增加，进而活化气管平滑肌细胞内sGC，DPA-1或直接活化气管平滑肌细胞内sGC，使cGMP量增加激活PKG。DPA-1也可活化腺苷酸环化酶(adenylate cyclase，AC)引起cAMP量增加而活化PKA，PKA和PKG两者皆会引起平滑肌细胞膜钾离子通道开启，最后使气管平滑肌松弛。cAMP及cGMP为细胞内二次讯传讯者，同时调节多种生理反应，包括细胞生长及分化、细胞凋亡、糖解作用及酯解作用、免疫及发炎反应等。研究报告指出DPA-1不但可诱发内生性一氧化氮释放，亦具备类似供应一氧化氮(NO donor)的药理作用。因而历年以相关活性提出发明申请096121950号的抗高血压、095112923号治疗摄护腺肥大、094129421号抗肺动脉高血压，以及美国12/878451复合盐等发明申请案。 

DPAs类化合物的哌嗪基经由化学合成方式，令矿物酸、呈现机酸 以及含呈现羧酸基团的他汀(Statin)衍生物、抗炎类药物、前列环素，抗气喘类药物制备成为DPAs复合化合物。 

发明人曾经构思以DPAs类化合物或哌嗪(piperazine)经由化学合成方式制备的DPAs复合化合物。DPAs复合化合物的合成反应，可将DPAs类化合物混合着C1-C4低醇类与水的混合溶液，与足量的矿物酸，形成四级铵盐类。另外则为DPAs类化合物的矿物酸或有机酸，混合着C1-C4低醇类与水的混合溶液，其DPAs类化合物的用量需考虑混合溶液内足以将『RX』基团的反应药物如他汀的羧酸衍生物，抗炎类药物、前列环素，以及抗气喘类药物孟鲁司特等含羧酸基团反应物溶解，随着水份的性质、反应温度，而选择C1-C4低醇类并调整混合溶液的用量。均揭示于2010年1月29日，案号为099102735号的本国专利申请案。 

因此，发明人在现有技术基础上，经过仔细研究公知终能发明出本案之「DPAs类似物的生理活性」，能够克服现有技术的不足，以下为本案的简要说明。 

发明内容

本案主要目的在于提供一种治疗生物体体内由内皮素-1所介导病症或疾病的方法，其中该方法包含对该生物体施用治疗有效量的DPAs类化合物或DPAs复合类化合物。 

本案另一目的在于提供一种治疗个生物体体内对内皮素-1受体活性有抑制作用的病症或疾病的方法，其中该方法包含对该生物体施用治疗有效量的DPAs类化合物或DPAs复合类化合物。 

于具体实施例，涉及内皮素-1激动剂(agonist)或CGRP拮抗剂(CGRP antagonist)、以改善生物体的新陈代谢，系指由内皮素-1所介导病症或疾病，抑或对内皮素-1活性有抑制作用的病症或疾病，以及混合上述相关状态的疗效。 

于具体实施例针对经由内皮素-1(endothelin-1，ET-1)之兴奋作用发挥DPA类化合物或DPAs复合类化合物其可减少生物体之血管及平滑肌的收缩，内膜增生以及与此等不正常生理变化有关的疾病。 

于具体实施例，本案尚有另一目的，在于提供式(I)所示结构的哌嗪取代类似结构(disubstituted piperazine analogs,DPAs)化合物，其中R₂与R₄可分别选自以下所组成的群组：氢基、卤素、胺基、硝基的取代基； 

碳数1-5烷基的取代基；碳数1-5烷氧基的取代基。 

式(I)

于具体实施例，本案尚有另一目的，在于提供式(II)的DPAs复合化合物(DPAs complex compound)。 

式(II)