[发明专利]一种前列地尔化合物及其组合物

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种前列地尔化合物及其组合物。

背景技术

前列地尔，又称前列腺素E1，化学名称：(1R,2R,3R)-3-羟基-2(E)-(3S)-3-羟基-1-辛烯基-5-氧代环戊烷庚酸。前列地尔具有抑制血小板聚集、血栓素A2生成、动脉粥样硬化、脂质斑块形成及免疫复合物的作用。能扩张外周血管和冠状血管，改善微循环的灌注，降低外周阻力和血压，有保护缺血性心肌，缩小心肌梗塞面积等作用。还有排钠利尿及对肝、肾、肺、胃等病变均有治疗保护作用。同时具有扩张阴茎动脉、松弛阴茎海绵体平滑肌加速阴茎动脉血流的作用。

近年来，由于前列地尔广泛的临床应用价值，现有技术对其制剂展开了一系列的专项研究，研究热点集中在前列地尔制剂的处方及制备工艺上。如：中国申请200910075878.0公开了一种前列地尔注射液的制备方法,它包括以下步骤: a、配方中的组分及重量配比为：前列地尔0.005g，精制蛋黄磷脂30～40g，油酸4.0～6.0g，注射用大豆油130～180g，甘油26～36g，加注射用水至1000ml。b、将油酸加入到注射用大豆油中搅拌均匀，制成油相；c、将前列地尔加入油相中，于35～60℃搅拌，制成分散油相；d、将甘油和精制蛋黄磷脂加入约至配方量的注射用水中，搅拌均匀，调节pH值在7.0～11.0之间，加热到35～60℃，制成水相；e、将c步工序所制分散油相与d步工序所制水相混合，加注射用水至定容量，混匀，在35～60℃、通入氮气，在4000～8000rpm、6000～12000rpm两种转速条件下各搅拌5分钟，制成初乳；f、将制备好的初乳均质化，检测粒经合格后加压过滤，依次通过0.45μm和0.22μm的滤膜，再调节pH值为3.0～7.0后灌封于安瓿中。

此外，中国专利201110279675.0从原料的角度上提出了一种新的改进方案：具体提供了一种包括如下处理步骤的前列地尔化合物的制法:1)将前列地尔溶于乙醇中,用酸性盐类物质进行处理,过滤;2)将上述滤液用色谱柱进行分离纯化,收集洗脱液中前列地尔部位,减压浓缩,获得含前列地尔的溶液;3)将所获得的溶液升温,保持一定时间,然后加入乙腈,并梯度降低温度进行重结晶,干燥后获得提纯的前列地尔化合物。该方法所得的前列地尔的纯度不低于99.5%,而且重金属含量低。该方法提高了制剂产品的质量,减少了毒副作用。

但上述技术方案仅涉及一种前列地尔的精制方法，只能从提高纯度和收率的角度来改善现有前列地尔制剂的质量。但由于前列地尔本身稳定性不高，因此，依然有待于找到一种理想的前列地尔化合物，以进一步得到稳定性、疗效等显著优于现有技术的前列地尔制剂。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种前列地尔化合物，以提高作为制剂原料的前列地尔本身的稳定性。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种前列地尔化合物，所述前列地尔化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2o衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在7.01°、9.38°、13.60°、16.69°、18.08°、18.72°、19.69°、20.21°、21.34°、22.78°、26.41°、27.08°、28.67°、29.49°、34.50°、35.15°、35.64°和37.51°处显示出特征衍射峰。

本发明的第二目的在于提供上述前列地尔化合物的制备方法，具体的制备方法包括如下步骤：

（1）按g/ml计，在30-40℃下将前列地尔粗品溶于5-10倍量的甲醇/丙酮混合液中，形成均匀溶液；

（2）向上述溶液中缓慢加入体积比为1:2:0.5的乙腈/水/异丙醇三元复合溶液，滴加过程中以5-10rpm的速度低速搅拌；

（3）将溶液先以0.6-1℃/分钟的速度降至10-15℃，再以0.2-0.4℃/分钟的速度降至0-5℃，置于0.1-0.3KW功率的超声场下养晶6-10小时，过滤，低温干燥后得前列地尔化合物。

其中，步骤1中，甲醇与丙酮的用量比为1:1-1:2，优选1:1.5。

步骤2中，三元复合溶液的体积用量相当于前列地尔粗品质量的4-8倍。

步骤3为：将溶液温度先以0.8℃/分钟的速度降至12℃，再以0.3℃/分钟的速度降至2℃，置于0.2KW功率的超声场下养晶8小时，过滤， 40℃以下低温干燥后得前列地尔化合物。

本发明所述前列地尔化合物的制备方法中，所采用的前列地尔为现有技术已经公开的前列地尔粗品或市售的前列地尔原料药。具体的选择为本领域技术人员所掌握。