[发明专利]一种抗药耐药金黄色葡萄球菌组合药物及用途

说明书

技术领域

本发明属于药学领域，涉及一种抗药耐药金黄色葡萄球菌组合药物及用途。具体涉及一种具有协同抗耐药金黄色葡萄球菌的化合物，尤其涉及化合物3-(4-羟基苯基)-5,7-二羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮及其在制备抗耐氟喹诺酮类耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(drug resistant MRSA)药物中的用途。

背景技术

耐甲氧西林金黄葡萄球菌 (Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus, MRSA) 为医院内最常见的传染病菌之一，除了浅表皮肤感染，还可以引起人体深度感染。研究显示，目前，对所有内酰胺类抗生素如青霉素等药物具有耐药性的MRSA，对大环内酯，氟喹诺酮，四环素等抗生素也都产生了耐药性，使其感染变得更加难以治疗。当前，可用于治疗MRSA的抗生素只有万古霉素，然而，完全抗万古霉素MRSA菌株2002年在美国已经出现。我国近年来由于抗生素广泛的使用，甚至滥用，特别是万古霉素在多家医院成为常规抗生素类用药之后，使抗生素类用药形势变得愈加严峻。本领域研究者认为，除了采取措施通过限制滥用抗生素以减缓耐药MRSA增长的速度，同时研发新的抗耐药MRSA药物势在必行，以防现有的抗菌药物无法起作用时，细菌的大规模爆发。

现有技术公开了细菌可通过多种途径产生耐药性 (Drug Resistance)，其中细菌对药物产生外排作用而导致的外泵 (efflux) 耐药性是重要的耐药性机制。根据世界卫生组织的报告，具有多药耐药外排泵的细菌引起的感染已经占到了院内感染的60%。

研究显示，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有多种耐药机制，除了具有染色体为40 kb的耐药基因 (mecA) 通过编码甲氧西林接合蛋白 (Penicilin Binding Protein，PBP) 产生对β-内酰胺类抗生素的耐药性之外，还对多种类型抗生素产生耐药性。对氟喹诺酮类 (fluoroquinolones) 通过过度表达NorA外泵蛋白产生耐药性。细菌细胞通过外排泵将普遍使用的绝大多数抗生素泵出细胞外，使细胞内的抗生素浓度降低而无法起到抗菌作用。

诺氟沙星是一种氟喹诺酮类抗生素，1986年开始被用于临床；因其对革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌，尤其是金黄色葡萄球菌，具有较强的抑制作用而广泛用于尿道、呼吸道等的抗感染治疗；随着诺氟沙星在临床及畜牧业的广泛应用，细菌对其产生了严重耐药性，从而限制了诺氟沙星的应用。目前已知，产生耐药性的机制多样，其中之一便是细菌外排泵；因此，选择具有NorA外泵基因的MRSA细菌株作为外泵抑制剂的筛选靶标是寻找具有外泵抑制作用的抗耐药金葡菌抗生素增敏剂的一种重要途径。本发明的申请人针对目前的抗生素类用药形势拟提供一种新的抗药耐药金黄色葡萄球菌组合药物。

与本发明有关的技术参考文献：

[1] Guay, GG, et al. The Tet(K) Gene of plasmid PT181 of Staphylococcus aureus encodes an efflux protein that contains 14 transmenbrane helices. Plasmid. 1993, 30 (2): 163-166.

[2] Bearden DT, Danziger LH. Mechanism of action of and resistance to quinolones. Pharmacotherapy 2001, 21: 40-61.

[3] Holmes, B, et al. Norfloxacin. Drugs. 1985, 30 (6): 482-513.

[4] Markham PN, Neyfakh AA. Inhibition of the multidrug transporter NorA In Staphylococcus aureus prevents emergence of norfloxacin resistance. Antimicrobial Agents Chemotheropy. 1996, 40 (11): 2673-2674.