[发明专利]7-烷氧基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(1H)-酮化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种7-烷氧基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(1H)-酮化合物的制备方法。

背景技术

7-烷氧基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(1H)-酮化合物是合成d-生物素的中间体。d-生物素（biotin）又称维生素H、辅酶R，化学名称（3aS,4S,6aR）-六氢-2-氧代-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-戊酸，属于水溶性B族维生素，被用作医药和饲料添加剂。d-生物素分布于动物及植物组织中，可以从肝提取物和蛋黄中分离得到，是多种羧化酶辅基的成分，是动植物生长发育的必需物质。d-生物素现在一般采用化学合成法得到。

7-烷氧基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(1H)-酮化合物的结构式如下：

    （Ⅰ）；

式中R¹为取代或未取代的苯基，其中，苯基上的取代基独立地选自C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基、F、Cl和Br中的至少一种；

R²为叔丁基、叔戊基、取代或未取代的苄基或二苯甲基，其中，苄基或二苯甲基上的取代基独立地选自C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基、羟基和亚甲基二氧基中的至少一种，取代位置在所述的苄基或二苯甲基的苯环上；

R³为C₁～C₇烃基。

7-烷氧基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(1H)-酮化合物可以从7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(1H)-酮化合物醚化得到。7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(1H)-酮化合物的合成方法参见US5095118A。

US5095118A介绍了以通式（Ⅱ）所示的二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(3H,6H)-二酮化合物用硼烷化合物、金属氢化物、硼氢化合物、硅氢化合物还原得到7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(1H)-酮化合物。采用以上还原原料价格昂贵，成本高，试剂具高毒性，不利于安全生产。

    （Ⅱ）；

式（Ⅱ）中的R¹和R²的取代基的定义与式（Ⅰ）相同。

发明内容

本发明提供了一种7-烷氧基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(1H)-酮化合物的制备方法，该制备方法采用的还原试剂便宜易得，降低了反应成本，而且反应中副反应少，反应收率高。

一种7-烷氧基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(1H)-酮化合物的制备方法，包括：在酸性条件下，二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(3H,6H)-二酮化合物依次与锌粉和醇发生反应，反应完全之后，经过后处理得到所述的7-烷氧基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(1H)-酮化合物；

所述的二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(3H,6H)-二酮化合物的结构如式（Ⅱ）所示：

    （Ⅱ）；

所述的7-烷氧基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(1H)-酮化合物的结构如式（Ⅰ）所示：

    （Ⅰ）；

式（Ⅰ）和式（Ⅱ）中，R¹为取代或未取代的苯基，其中，苯基上的取代基独立地选自C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基、F、Cl和Br中的至少一种；

R²为叔丁基、叔戊基、取代或未取代的苄基或二苯甲基，其中，苄基或二苯甲基上的取代基独立地选自C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基、羟基和亚甲基二氧基中的至少一种，取代位置在所述的苄基或二苯甲基的苯环上；

R³为C₁～C₇烃基；

所述的醇为R³OH。

所述的亚甲基二氧基的结构如下式所示：

-O-CH₂-O-。