[发明专利]一种药用经皮渗透促进剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药用经皮渗透促进剂的制备方法，属于精细化工技术领域。所述发明包括催化剂的合成、乙烯催化聚合反应和聚烯烃的氢化。该方法制备的液态聚烯烃适用于各种经皮吸收剂型的药物，是一种皮肤渗透促进剂。

背景技术

经皮给药系统是药物通过皮肤吸收的一种新的给药方式，能使药物不断的经皮肤扩散、渗透吸收后进入血液循环，且能长时间保持血药浓度稳定。其优势在于，可避免肝脏的首过效应，药物可直接进入血液，提高药物在体内的预见性；可随时中断给药，提高药物使用安全性；与口服制剂相比，有更长时间控制药物的释放；与口腔和鼻腔给药相比，有更大的释药面积以提高疗效。对于一些慢性和长期性疾病如心血管病、呼吸道疾病、疼痛、骨骼疾病、恶心及呕吐、神经或精神疾病、抗衰老、疫苗接种等的治疗和预防，经皮给药系统是一种方便和行之有效的给药方法，然而，皮肤角质层的屏障作用使得约90%以上的药物都不能经皮给药。因此，开发皮肤渗透促进剂和制剂新技术是提高药物透皮速率的关键，也是经皮给药系统药物研发的核心。

经皮渗透促进剂是指能渗透进入皮肤降低药物通过皮肤阻力的材料，它有助于药物克服皮肤角质层的障碍，使皮肤蛋白变性，可逆的改变皮肤角质层的屏障作用，且不损伤任何活性细胞，达到增加药物在皮肤的溶解度，使药物透皮吸收率增加的目的。理想的经皮渗透促进剂应具备以下条件：1）对皮肤和肌体无药理作用，无毒、无刺激性及无过敏反应；2）应用后立即起作用，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能；3）不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失；4）不与药物和其他辅料产生物理化学作用。

目前已有的透皮渗透促进剂主要包括以下几类：以二甲基亚砜（DMSO）为代表的亚砜类及类似溶剂、属内酰胺类的氮酮（Azone）、表面活性剂、角质保湿剂、有机醇类、酯类以及萜烯类等。其中经典的促进剂DMSO可取代角质层中水分, 同时伴有脂质的提取和改变蛋白质构型作用，提高药物的局部通透性；研究最多的Azone主要是增加细胞双分子层的流动性, 降低相变温度, 促进药物在细胞间的扩散，然而，其虽在甘油、丙二醇等亲水性溶剂中活性较高，但在其它亲油性溶剂中活性很低，限制了药用使用范围。DMSO和Azone均属于有毒性化合物，且Azone合成成本较高。因此，到目前为止，大多数渗透促进剂都不能达到理想的促渗效果和满足药物治疗的目的，且其对大分子药物的促渗效果更是十分有限。

本发明的目的是为了提供一种对人体无毒无害、与药物适应性范围更广、经皮促渗作用更好、生产成本更低的化合物，并研究这类化合物的制备方法。

发明内容

本发明公开了一种药用经皮渗透促进剂的制备方法。该方法制备出的液态氢化聚烯烃无色、无味、无毒，具有化学稳定性、化学惰性以及高渗透性的特点，作为经皮吸收促进剂，对皮肤无任何刺激和不适感，同时与皮肤有良好的相容性，无药理活性，适用于各种经皮吸收剂型的药物，是一种经皮渗透促进剂类型。

本发明的技术方案是：在活性催化剂存在下，低分子量液态超支化聚乙烯HBPE与α-烯烃共聚形成液态聚烯烃；再于氢化催化剂体系下，液态聚烯烃加氢精制。

一种药用经皮渗透促进剂的制备方法，具体步骤如下：

（1）活性催化剂的制备：在真空手套箱中，两组分A、B以摩尔比为1 : 0.5～1 : 6的比例与有机溶剂混合，通过搅拌控制其反应剧烈程度，保持反应温度在20～60℃，2～12小时后反应结束。

其中，组分A为1, 2-二烷基咪唑或1, 3-二烷基咪唑中的一类；组分B为金属卤化物，如AlCl₃、ZnCl₂、TiCl₃、TiCl₄、CuCl₂和MgCl₂中的一种。

（2）液态聚烯烃的制备：首先，将高压反应釜经干燥、抽真空、通氮气处理，确保反应釜内为惰性气体保护环境。其次，向反应釜中加入数均分子量M_n小于600的HBPE和α-烯烃、活性催化剂体系和有机溶剂，搅拌使其充分接触，调整釜中压力为0.1～5.0 MPa、温度为30～150℃，反应时间控制在4～48小时，得到液态聚烯烃初产物；再将反应釜温度降至常温，将产物静置沉淀、过滤分离出活性催化剂残余和未反应的单体，得到液态聚烯烃。