[发明专利]来自糖巨肽的血压降低肽

说明书

本申请是2007年8月24日递交的中国发明专利申请200680006116.X（名称为“来自糖巨肽的血压降低肽”）的分案申请。

发明领域

本发明涉及对IPP的生产。

发明背景

高血压是人类中相对普遍的疾病，其是心血管疾病、肾衰竭以及中风的主要风险因素。大量制药产品（例如钙阻断药、β阻断药、利尿剂、α阻断药、中枢α拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂以及ACE抑制剂）的有效性表明，高血压的基本生理机制是多方面的。

高血压的生理机制，尤其是肾素-血管紧张素机制已获得了大量的科学关注。在该机制中，血管紧张素由肝脏分泌，其被肽酶肾素切割，产生没有生物活性的十肽血管紧张素I。随着血管紧张素I经过肺毛细血管，被称为血管紧张素转化酶（下文中称为ACE）的另一肽酶通过去除血管紧张素I的最后两个残基（His-Leu）作用于血管紧张素I，形成八肽血管紧张素II。血管紧张素II八肽展示出强的血管收缩活性，因此提高了血压。导致血管紧张II的水平降低的ACE抑制能预防血管收缩，以及由此预防高血压。

除了切割血管紧张素I之外，ACE还水解缓激肽，这是一种也参与血压调节的九肽。在后一机制中，ACE抑制导致缓激肽水平增加，其促进血管舒张并且降低血压。因此抑制ACE能通过至少两种独立的机制产生降低血压的效果。

人们还已知，八肽血管紧张素II会刺激肾上腺皮质释放醛固酮。醛固酮的靶器官是肾脏，在该处，醛固酮促进了从肾小管对钠的再吸收的增加。通过该第三种机制，ACE抑制也能降低血压，但是在这种情况下，是通过减少钠的再吸收来实现的。

由于其多种生理效果，抑制ACE的蛋白水解活性成为降低血压的有效方法。该观察结果已导致了大量有效药物降血压产品的出现，例如，卡托普利（captopril）和依那普利（enalapril）（Ondetti,M.A.et al.,1977,Science,Washington DC,196,441-444）。

因为高血压是相对普遍的疾病，所以用具有温和活性的天然成分抵消现代生活方式的这种不良后果将是有利的。特别地，可包括进食物或饮料产品之中的具有温和活性的天然成分是有利的，因为此类产品可用于日常消耗。或者，此类具有温和活性的天然成分可被包括进膳食补充剂。最近数十年已经发现，发酵奶中存在的特殊的肽具有ACE抑制能力，其可在高血压个体中诱导血压降低。如今，大量的体外试验和一些动物试验已展示了从多种蛋白来源获得的不同的肽的ACE抑制效果。虽然体外ACE抑制试验已揭示了许多不同的肽序列，但必须强调，ACE抑制肽需在血液中循环以施加体内作用。这暗示着：治疗用的ACE抑制肽应能抵抗胃肠蛋白水解消化系统的降解，并且应在随后的肠壁运输过程中保持完整。

对多种ACE抑制肽的结构-功能研究已表明，它们通常在其C末端序列具有Pro-Pro、Ala-Pro或Ala-Hyp（Maruyama,S.and Suzuki,H.,1982;Agric Biol Chem.,46(5):1393-1394）。该发现被ACE是不能切割涉及脯氨酸的肽键的肽基（peptidyl）二肽酶（EC3.4.15.1）这一事实部分地解释。由此，不能从具有结构Xaa-Pro-Pro的三肽移出二肽Pro-Pro，因为Xaa-Pro键无法被切割。因此可想到，如果具有结构Xaa-Pro-Pro的三肽以相对高的浓度存在，其将抑制ACE活性。因为不仅是ACE，而是几乎所有的蛋白水解酶都难于切割Xaa-Pro或Pro-Pro键，（多个）脯氨酸残基在肽的羧基末端的存在导致相对具有蛋白酶抗性的分子这一观点是基本能自圆其说的。类似地，含有羟脯氨酸（Hyp）代替脯氨酸的肽也是相对具有蛋白酶抗性的。由此可推断出，在其羧基末端携带有一个或多个（羟）脯氨酸残基的肽可能逃避胃肠道中的蛋白水解降解。这些推论将帮助我们理解特定的ACE抑制肽显著的体内血压降低效果：它们不仅符合ACE抑制的结构要求，它们还能抵抗胃道蛋白水解消化系统的降解，并且在随后的肠壁运输过程中保持完整。