[发明专利]路易斯酸介导的环状酯的合成

说明书

本申请为2005年6月3日提交的、发明名称为“路易斯酸介导的环状酯的合成”的PCT申请PCT/US2005/019440的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2006年12月7日，申请号为200580018611.8。

相关申请

本申请涉及并要求在2004年6月8日提交的美国临时申请No.60/578,467的利益，将该申请全文引入作为参考。

技术领域

本发明涉及由1,3-二醇合成环状膦酸二酯的方法。更具体地，本发明涉及一种改良的方法，其中在1-芳基丙烷-1,3-二醇与活化的膦酸的偶联过程中非对映选择性(diastereoselectivity)得到提高。

背景技术

提供以下的发明背景描述是为了帮助理解本发明，但并非承认其是本发明的现有技术或者是在描述本发明的现有技术。将所有出版物全文引入作为参考。

含有膦酸的化合物和它们的盐在生理pH下是高度带电的，所以经常呈现出差的口服生物利用度、差的细胞穿透性和有限的组织分布(例如CNS)。此外，这些酸还通常与妨碍它们用作药物的多种其它性质有关，这些性质包括由于快的肾清除率导致的短的血浆半衰期以及毒性(如肾、胃肠毒性等)(例如Bijsterosch等人,Antimicrob.Agents Chemother.42(5):1146-50(1998))。

可使用膦酸酯前体药物来改善含有膦酸部分的药物的口服生物利用度、细胞穿透性和组织分布。

最常用的前体药物类别是酰氧基烷基酯，其最早于1983年由Farquhar等人,J.Pharm.Sci.72:324(1983)应用于磷酸酯和膦酸酯化合物。已经证明这一策略在将磷酸酯和膦酸酯递送入细胞方面以及在磷酸酯、膦酸酯和次膦酸的口服吸收方面是成功的。例如，抗病毒膦酸酯9-(2-膦酰基甲氧基乙基)腺嘌呤(PMEA)的双(新戊酰氧基甲基)前体药物已经进行了用于治疗CMV感染的临床研究，角鲨烯合成酶抑制剂BMS188494的双(新戊酰氧基甲基)前体药物已经进行了用于治疗高胆固醇血症和相关心血管疾病的评价。已上市的抗高血压药福辛普利是一种次膦酸类血管紧张素转换酶抑制剂，为了进行口服吸收其需要使用异丁酰氧基乙基基团。酰氧基烷基酯策略的相近变体是使用烷氧基羰基氧基烷基基团作为前体药物。据报道，这些前体药物可提高口服生物利用度。

适宜的膦酸酯前体药物的其它实例包括Krise等人(Adv.Drug Del.Rev.19:287(1996))以及Biller和Magnin(美国专利No.5,157,027)所例举的前体酯类。

还已经证明环状膦酸酯可降低血清脂类，并可治疗动脉粥样硬化(美国专利No.5,962,440)。Prisbe等人(J.Med.Chem.29:671(1986))和Ozoe等人(Bioorg.Med.Chem.6:73(1998))例举了膦酸酯的其它实例。

发明内容

本发明涉及路易斯酸催化的由1,3-二醇和活化的膦酸合成环状膦酸二酯的方法。在一个方面，描述了能非对映选择性制备这些产物的方法。在另一方面，也可使用这些方法制备手性的被取代的环状膦酸(或膦酸酯)二酯。

本发明的一个方面涉及在存在路易斯酸的条件下通过将手性1,3-二醇与活化的膦酸进行反应制备环状膦酸二酯的方法。在另一方面，将路易斯酸加入手性1,3-二醇中并将二醇-路易斯酸复合物加入活化的膦酸中。

在另一方面，所形成的顺式-与反式-非对映体的比例大于或等于3:1。

还提供了其中路易斯酸含有选自钛、锡、铝、锌、硼、镁、钐、铋、铁、汞、铜、银和钴的元素的方法。在另一方面，路易斯酸含有选自钛、硼、铝、锡和钐的元素。在另一方面，路易斯酸含有独立地选自烷氧基、烷基、芳基或无机根的基团。在另一方面，路易斯酸含有独立地选自烷氧基、烷基、芳基或无机根的基团，其中无机根选自氯离子、碘离子、溴离子和氟离子。在另一方面，路易斯酸选自TiCl₄、BF₃、SnCl₄、SmI₂和AlCl₃。在另一方面，路易斯酸是TiCl₄。在另一方面，路易斯酸是Ti(O-(C₁-C₄)烷基)₄。

还提供了其中活化的膦酸是膦酰卤、膦酸酐或膦酸碳酸酯(phosphonic acid carbonate)的方法。在另一方面，活化的膦酸是膦酰卤。在另一方面，膦酰卤是膦酰氯。