[发明专利]一种2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物的制备及其在抗阿尔兹海默症药物中的应用

说明书

技术领域

    本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，更具体地，涉及一种2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物与在制备多功能抗阿尔兹海默症药物中的应用。

背景技术

    AD是一种神经退行性疾病，在老人群体中十分常见，已成为继肿瘤、心脏病、脑血管病之后引起老年人死亡的第四大病因。到目前为止，其发病机制还没有完全弄清楚。但经多年的研究，我们知道它的产生与很多因素有关，针对这此因素，科学研究者们已经提出了许多假说，其中主要包括胆碱能学说，淀粉样蛋白级联假说，氧化应激假说等。针对这些假说，科学家们也提出了相对应的解决方法。首先是淀粉样蛋白级联假说，针对Aβ的代谢过程，科研工作者们提出了多种治疗策略。其中之一就是设计和合成能够抑制Aβ聚集的小分子配体。其次是胆碱能学说, 该假说认为，胆碱能神经功能的降低是AD发病的主要原因。据此科学家们研发出了胆碱酯酶抑制剂(ChEI)。第三个是氧化应激学说，该假说认为脑组织中物质和能量代谢异常导致自由基累积，产生氧化伤害，引起细胞凋亡和AD特征性神经病理改变。对此，研究科研人员提出了设计和合成具有抗氧化能力的化合物来解决氧化应激的问题。目前，这一策略已取得了较好的成效。

    据此可知设计和合成能够同时作用于这些靶点的小分子化合物，即设计和合成具有抗胆碱酯酶活性，抗Aβ聚集活性，抗氧化活性的化合物可能是治疗AD的有效策略。

    喹啉环是一个很好抗AD药物的活性药效基团，如他克林就是第一个上市的喹啉抗AD药物。由查阅文献资料可知，姜黄素也是一个很好抗AD药物，具有较好的抗Ab聚集和抗氧化活性。因此本专利设计和合成一系列新的2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物，并证实了这些化合物具有抗乙酰胆碱酯酶，抗Ab聚集和抗氧化活性。

发明内容

    本发明的目的是提供一种2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物及其合成方法，以及该类化合物在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂，抗Ab聚集和抗氧化药物的应用。

发明人通过对选到他克林衍生物的喹啉部分和姜黄素的苯乙烯基部分并通过碳碳双链将这两部分连接起来设计和合成了一系列2-芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物个化合物。这些合成的合成物具有较好的抗胆碱活性，抑制Ab聚集和抗氧化活性。其中部分化合物的抗乙酰胆碱活性与他克林相当，而大部分的化合物的在20微摩尔的浓度时其对Ab聚集率达到90%以上，而抗氧化能力为维生素E类似物的1到3.7倍。可作为潜在的多功能抗AD药物。

    根据本发明目的，本发明提供一种2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物，其具有如下的化学式I或化学式II所示，

 

 其中，R¹为氢、甲基哌嗪、哌啶、吗啉、羟乙基哌嗪、二甲氨基乙基哌嗪、二甲氨基丙基哌嗪，R⁴为氢、氯、氟、羟基、甲氧基、二甲氨基、二乙胺基、甲基哌嗪或吗啉，R²和R⁶为氢、羟基或甲氧基，R³和R⁵为氢、甲氧基或硝基。

    优选，R⁴为氯、氟、羟基、甲氧基、二甲氨基、二乙胺基、甲基哌嗪或吗啉，R²、R³、R⁵和R⁶为氢。

    优选，R⁴为羟基或甲氧基，R²和R⁶为氢，R³和R⁵为甲氧基。

    根据需求，再提供一种上述2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物的合成方法，包括如下步骤：

S1. 以苯胺为起始原料，经缩合、关环、取代等反应得到4-氯-2-甲基喹啉中间体；

S2. ；4-氯-2-甲基喹啉再用碘甲烷甲基化后得到4-氯-2-甲基甲基化喹啉和4-碘-2-甲基甲基化喹啉，2-甲基喹啉用碘甲烷进行甲基化得到化合物2-甲基甲基化喹啉；

S3. 将步骤S2所得的4-氯-2-甲基-1-N-甲基化喹啉或4-碘-2-甲基-1-N-甲基化喹啉与取代胺化物反应得到4-R¹-2-甲基-1-N-甲基化喹啉；