[发明专利]一种制备阿利克仑中间体侧链（S）-2-溴代异戊酸甲酯的方法

说明书

技术领域

本发明属于化学领域，涉及制备阿利克仑中间体侧链（S）-2-溴代异戊酸甲酯（式I)的制备方法。

    

                                                  

               I

背景技术

阿利克仑是诺华公司开发的具有新型药理作用机制的抗高血压药为作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的第二代肾素抑制剂。2007年分别在美国和欧盟批准上市。2008年1月，由阿利克伦与氢氯噻嗪组成的复方制剂也获得了FDA的上市许可。与市场上常见的降压药相比，该药具有高度选择性的、加大剂量给药不会导致血压骤降，在众多阿利克伦众多合成路线中，一般来说（S）-2-溴代异戊酸甲酯是必不可少的中间体之一，该中间体的合成引起大量关注，发表的文献较多，通过查阅相关文献，我们在阿利克伦合成工作中，开发出一条合成（S）-2-溴代异戊酸甲酯的方法，该方法操作简单，纯度极高，收率高，反应条件温和，没有副反应的发生。

发明内容

本发明提供一种制备阿利克仑中间体侧链（S）-2-溴代异戊酸甲酯的方法,其步骤在于，将异丙基丙二酸二甲酯通过碱水解生成异丙基丙二酸，分离出的异丙基丙二酸在甲醛溶液中与二乙胺反应成异丙基丙烯酸，再与溴化氢有机酸溶液反应得到2-溴代异戊酸，通过拆分剂成盐解盐得到（S）-2-溴代异戊酸，再经过酯化得到（S）-2-溴代异戊酸甲酯。该方法具有原料简单易得，反应条件温和，易于控制，产品收率高的特点。

 

    其中所述的碱包括氢氧化钠和氢氧化钾，其中优选氢氧化钾。所述有机酸包括甲酸和乙酸，其中优选乙酸。所述拆分剂包括（S）-α-苯乙胺和奎宁，其中首选（S）-α-苯乙胺。所使用的拆分溶剂为乙醚。所述酯化所用的催化剂为TMSCHN₂，溶剂为甲苯。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。  

实施例1：

在1L三口瓶中，加入201.6ml水及201.6g氢氧化钠，配成50%的氢氧化钠水溶液。搅拌加热至80℃，称量174.19g异丙基丙二酸二甲酯于250ml滴液漏斗中，80℃滴加，保持1d/s。搅拌反应5小时，经后处理得到异丙基丙二酸，收率52.92%。

实施例2：

    在1L三口瓶中，加入201.6ml水及201.6g氢氧化钾，配成50%的氢氧化钾水溶液。搅拌加热至80℃，称量174.19g异丙基丙二酸二甲酯于250ml滴液漏斗中，80℃滴加，保持1d/s。搅拌反应5小时，经后处理得到异丙基丙二酸，收率55.69%。

 

实施例3：

   在1L单口瓶中，依次加入81.78g异丙基丙二酸，115.38ml二乙胺及224.9ml甲醛溶液（37%）。搅拌加热至回流，回流反应5小时，经后处理得到无色透明油状物54.4g，收率85%。

实施例4：

   在500ml圆底烧瓶中加入122.18ml溴化氢甲酸溶液（含溴化氢0.68mol），0℃下向溴化氢的甲酸溶液中滴加54.4g异丙基丙烯酸，室温下搅拌反应一天，经处理得到82.26g淡橘色油状物。

实施例5：

   在500ml圆底烧瓶中加入122.18ml溴化氢乙酸溶液（含溴化氢0.68mol），0℃下向溴化氢的乙酸溶液中滴加54.4g异丙基丙烯酸，室温下搅拌反应一天，经处理得到87.33g淡橘色油状物。

实施例6：

   在1L三口瓶中加入30.7g2-溴代异戊酸，加入307ml无水乙醚，40℃回流条件下搅拌。称量51g 奎宁加至瓶内，搅拌2小时，停止搅拌，加入少量晶种，冷却至室温静置过夜。第二天有针状白色固体析出，5℃析晶2小时，抽滤得16.24g固体，乙醚重结晶三次，得光学合格的（S）-2-溴代异戊酸奎宁盐，累计收率20.3%。

实施例7：