[发明专利]原阿片碱类生物碱在制备用于抑制P-gp的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物学研究领域，具体涉及原阿片碱类生物碱作为P-gp特异性抑制剂的新的医药用途。

背景技术

P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)是由多药耐药(Multidrug Resistance，MDR)基因编码表达的糖蛋白。作为一种广泛分布于体内组织的外排转运蛋白，对药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄过程均产生影响。P-gp外排作用的生物学实质为细胞对生存环境中可能遇到的细胞毒物(或药物)加以排斥，降低细胞内该毒物(或药物)的积累而达到自我保护。肿瘤细胞对多种化学治疗药物产生交叉耐药性称为肿瘤多药耐药性。肿瘤多药耐药性是MDR的一种，是肿瘤化疗失败的重要原因。产生肿瘤MDR可能的机制较多，但目前研究最集中、同时在临床的一些肿瘤MDR上得到证实的，只有MDR1基因编码的P-gp过度表达，即由于P-gp过度表达，肿瘤细胞药物外排作用增强，从而导致肿瘤细胞产生MDR。因此，P-gp是导致肿瘤多药耐药的主要原因之一，也是研发抗肿瘤多药耐药以及抗肿瘤增效增敏的重要靶点。

目前抗肿瘤化疗一线药——紫杉醇（paclitaxel，简称PTX），是P-gp底物，P-gp能使肿瘤细胞中药物浓度减少，进而使紫杉醇的药效降低。随着紫杉醇在临床上使用时间的延长，对紫杉醇耐药的报告也逐渐增多。在抗肿瘤治疗手段难以突破的情况下，研发拮抗肿瘤多药耐药、抗肿瘤增效药物具有重要的意义。在减少用量的同时，保持或提高抗肿瘤药物的疗效，为临床更多的选择，同时减轻患者的经济负担。

原阿片碱类生物碱，属于脂溶性异喹啉型生物碱，主要包括原阿片碱、α-别隐品碱，结构式分别如I、II所示。

据报道，原阿片碱类生物碱具有抗炎、抗菌、镇痛、抗血小板聚集等生物活性。其主要分布在延胡索、夏天无、博落回等药用植物中，尤其是在延胡索中，是延胡索发挥活血、利气、止痛功效的主要活性成分之一。迄今，尚未见原阿片碱类生物碱抑制P-gp活性的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供原阿片碱类生物碱的新的医药用途，作为P-gp特异性抑制剂，原阿片碱类生物碱可以与抗肿瘤药一起应用，起到改善肿瘤多药耐药、增敏增效的作用。

为了实现上述技术问题，本发明采用了如下的技术方案：

原阿片碱类生物碱及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形体、对映体或外消旋混合物盐、多晶型体、光学异构体、消旋体在制备抑制P-gp功能的药物中的应用。

含有原阿片碱类生物碱的延胡索及其提取物、夏天无及其提取物、博落回及其提取物在制备抑制P-gp功能的药物中的应用。

本发明还提供原阿片碱类生物碱及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形体、对映体或外消旋混合物盐、多晶型体、光学异构体、消旋体在制备辅助肿瘤治疗的药物中的应用，所述辅助肿瘤治疗是指逆转与P-gp高表达有关的肿瘤多药耐药，协同增效抗肿瘤药物。

含有原阿片碱类生物碱的延胡索及其提取物、夏天无及其提取物、博落回及其提取物在制备辅助肿瘤治疗的药物中的应用，所述辅助肿瘤治疗是指逆转与P-gp高表达有关的肿瘤多药耐药，协同增效抗肿瘤药物。

优选的，所述药物与抗肿瘤药物联合使用。

优选的，所述抗肿瘤药物选自紫杉醇。

优选的，所述原阿片碱类生物碱选自原阿片碱和/或α-别隐品碱。

本发明所述抑制P-gp功能和所述辅助肿瘤治疗的药物，为临床上可接受的任一剂型；包括经胃肠道给药制剂和非经胃肠道给药制剂。优选的，所述经胃肠道给药制剂任选自散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸、乳剂或混悬剂。优选的，所述非经胃肠道给药制剂任选自注射剂、吸入剂、喷雾剂、栓剂、灌注剂、贴剂或软膏剂。

本发明还提供一种组合物，包括原阿片碱类生物碱及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形体、对映体或外消旋混合物盐、多晶型体、光学异构体、消旋体，和具有抗肿瘤活性的化合物。

本发明还提供所述组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

优选的，所述原阿片碱类生物碱选自原阿片碱和/或α-别隐品碱。

本发明所述抗肿瘤药物，是指包括具有抗肿瘤活性的化合物的临床上可以接受的药物。

抗肿瘤活性的化合物，包括通过各种机制（包括不明机制），体内外对肿瘤的生长、转移具有抑制作用的小分子化合物、生物大分子。包括：

1）细胞毒化合物，例如环磷酰胺，包括顺铂、卡铂、奥沙利铂等的铂类化合物等；

2）影响核酸生物合成的化合物，例如5-氟尿嘧啶、卡培他滨、雷替曲塞、阿糖胞苷、双氟脱氧胞苷、甲氨蝶呤等；