[发明专利]调控聚乳酸微球内部形貌的方法和由此制备的聚乳酸微球

说明书

技术领域

本发明涉及一种调控聚乳酸微球内部形貌的方法，具体地，涉及一种通过控制聚乳酸的分子量来调控聚乳酸微球内部形貌的方法，还涉及通过该方法制备得到的聚乳酸微球。

背景技术

聚乳酸(polylactic acid,简称PLA)是以乳酸为单体化学合成的，也称聚丙交酯，是具有可生物降解的高分子聚酯材料，其分子式为(C₃H₄O₂)_n。聚乳酸是以乳酸为主要原料聚合得到的聚合物，原料来源充分而且可以再生。聚乳酸的生产过程无污染，而且产品可以生物降解，实现在自然界中的循环，因此是理想的绿色高分子材料。

微球，又称微球囊或者微囊，是一种利用天然或合成高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的球形或类球形的微粒。近年来，聚乳酸已经广泛用于制备微球，所述微球可用于载药，其被注射到人体内，在人体内循环的过程中，聚乳酸微球会发生降解，药物随之释放，治疗疾病。

微球的具体形貌可分为以下三种：

（1）中空结构，即微球有一个外壳，内部为中空结构。这样的微球如果载药后，药物会集中在中空的空间里，外壳一旦降解掉，大量的药物便释放出来，这就是“暴释”的原因。

（2）多囊泡结构，即微球内部有几个孔径较大的孔，但数目不多。

（3）多孔结构，即微球内部有很多孔径很小的孔洞。孔径小，数量多。

很明显，这三种结构的微球一旦载药之后，进入人体内发生降解，其药物释放量随时间的变化是不一样的，即释药曲线不同。根据不同的疾病治疗要求，所需要的释药曲线也是不一样的。

微球大多数是利用双/单乳液法来制备，在制备过程中必须使用致孔剂、表面活性剂和载体材料等等。

现在已知的控制微球内部结构的方法主要与上述材料的选择和工艺的控制有关，比如：通过改变表面活性剂的种类；通过改变聚合物载体材料在制备微球过程中的相分离速率；通过改变搅拌速率；通过改变内水相的体积，此时的内水相是水，其作为致孔剂；通过改变外水相的渗透压；通过改变聚合物载体材料的种类等等。

专利申请CN102516565A中报道了一种制备聚乳酸微米球的方法。该发明利用一种高效分散剂，采用溶剂挥发法制备粒径可控的聚乳酸纳米微球。使用的高效分散剂为磺基琥珀酸双十三烷基酯钠，该分散剂的使用克服了使用其它表面活性剂时用量太多的弊端。

专利申请CN101392064A中报道了一种单分散聚乳酸微球的制备方法。其中主要涉及使用微通道反应器，通过调整分散相和连续相的流速，生成尺寸均一的液滴，该液滴固化后便可得到单分散的聚乳酸微球。

专利申请CN101036870A中报道了一种借助超临界CO₂流体制备聚乳酸微球的方法。该发明表明通过改变工艺参数，可在一定范围内调控微球的粒径，所制微球平均粒径在0.67-6.64微米，溶液浓度及流速是主要影响因素；实验条件一定时，采用混合溶剂及强制分散溶液法可制备较小粒径的微球。

专利申请CN1586704A中报道了一种制备聚乳酸多孔微球的方法。该方法是以不良有机溶剂为致孔剂，用单乳液法制备得到聚乳酸多孔微球。

目前，希望能有一种方法能够简便、高效地控制微球的内部结构，即控制微球内部孔的大小和数量，以达到更好地控制药物释放的目的。

发明要解决的问题

本发明的目的是提供一种能够简便、高效地控制聚乳酸微球的内部结构的方法，可以实现更好地控制微球内的药物释放。

用于解决问题的方案

本发明提供一种调控聚乳酸微球内部形貌的方法，包括以下步骤：

（1）丙交酯的合成

以D,L-乳酸为原料，在-0.095MPa至-0.085MPa的真空度和170℃至195℃的反应温度下，在催化剂的存在下进行缩聚反应，得到丙交酯粗产物；将丙交酯粗产物溶解，沉淀，得到结晶丙交酯，备用；

（2）聚乳酸的合成

以所得的结晶丙交酯为原料，在催化剂和引发剂的存在下，进行聚合得到聚乳酸；

（3）聚乳酸微球的制备

将聚乳酸溶解于由体积比为9.5:0.5～8:2的二氯甲烷和正己烷组成的有机溶剂中得到聚乳酸溶液，然后将聚乳酸溶液滴加到聚乙烯醇水溶液中，在磁力搅拌下固化形成聚乳酸微球；