[发明专利]注射用盐酸氨溴索组合物

说明书

技术领域：

本发明涉及药品及药品制造技术领域，尤其涉及一种注射用盐酸氨溴索组合物，更具体的，涉及一种含有盐酸氨溴索、褪黑素的注射用冻干组合物。

背景技术：

盐酸氨溴索化学名称为：反式-4-[(2-氨基3，5-二溴苄基)氨基]环己醇，分子式：C13H18Br2N2O·HCL分子量：414.57.其结构式如下：

盐酸氨溴索具有粘液排除促进作用及溶解分泌物的特性，它可促进呼吸道内部粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰，改善呼吸状况。应用本品治疗时，病人粘液的分泌可恢复至正常状况。咳嗽及痰量通常显著减少，呼吸道粘膜上的表面活性物质因而能发挥其正常的保护功能。氨溴索在产、儿科肺部疾病的治疗，慢性阻塞性肺病（COPD）及危重患者术后肺部并发症的预防中的逐渐受到重视。

褪黑素(Melatonin，MT，N-乙酰-5-甲氧基色胺)就是一种具有明显夜峰昼谷节律特点的激素，系由人或动物的松果体所分泌的，对光敏感性。白天浓度呈低律不受年龄和性别影响。MT的活性随年龄的增加而下降，青春发育期后开始下降，老年人很低，可能由于松果体钙化所致。MT具有广泛的生理活性和免疫调节作用，能促进B淋巴细胞的增殖，抑制肿瘤细胞生长，激活细胞内源性抗氧化防御系统和自由基清除系统，有效防止氧化DNA损伤导致癌症的发生，能有效地改善睡眠调控人的睡眠-觉醒生物周期，起着人体生物钟的作用。MT虽然有多种生理功能和药理作用，但在动力学上有口服吸收不稳定，分布、清除快，t_1/2短（30-50min），个体差异大，首过效应强，绝对生物利用度低（1%-37%），体内维持时间短（1-3h）的特点。

发明内容：

本发明目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种治疗效果好的注射用盐酸氨溴索组合物。

为实现本发明目的，技术方案通过如下方式实现：

一种注射用盐酸氨溴索组合物，其特征在于，该组合物的主药为：盐酸氨溴索、褪黑素，所述褪黑素包括速释部分和环糊精包合的缓释部分。

申请人在研究中发现盐酸氨溴索在治疗慢性阻塞性肺病时，血浆蛋白率结合率较低约80%～85%，血浆半衰期t_1/2为4～5h，且具有轻度的胃肠道等不良反应报道。而单一的褪黑素对慢性阻塞性肺病不能起任何治疗作用，它同盐酸氨溴索组合后对盐酸氨溴索抗自由氧，清除氧化物H+、HOCL,减弱支气管高反应性，刺激细胞表面活性物质的分泌以及抗炎特性具有良好的协同作用，从而达到治疗慢性阻塞性肺病的目的。该组合物不仅从血液向组织的分布迅速且显著，肺、肝、肾分布较多，其他组织分布较少，血浆蛋白结合率约90%，且耐受性很好。经多次试验发现0.5mg褪黑素加1.5mg环糊精包合的褪黑素同15mg盐酸氨溴索组合为最优。

本发明的另一个目的是提供一种注射用盐酸氨溴索组合物的注射用冻干粉针，其特征在于：该冻干粉针以盐酸氨溴索、褪黑素为主药，其中褪黑素的速释部分占主药的质量百分比为0.1%～10%，褪黑素的环糊精包合的缓释部分占主药的质量百分比为5%～20%。

本发明的又一个目的是提供一种生产注射用冻干粉针的生产方法，其特征在于，步骤为：

a）将盐酸氨溴索和盐酸氨溴索组分量1～10倍的甘露醇加到注射用水中搅拌溶解，再加入占主药质量百分比为0.1%～10%的褪黑素搅拌均匀；

b）将占主药质量百分比为5%～20%的褪黑素和摩尔比为1:1的中等取代度羟丙基—β—环糊精加入注射用水中，搅拌均与，检测褪黑素包封率大于90%；

c）混合上述a、b组溶液后加入HCL溶液调节pH值到4.7，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按盐酸氨溴索计每瓶15mg；

d）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

本发明另一个目的是提供一种注射用盐酸氨溴索组合物治疗慢性阻塞性肺病的应用。

本发明的有益效果为：