[发明专利]一种氟伐醇酮制备工艺改进方法

说明书

  

技术领域

本发明涉及降胆固醇药物氟伐他汀的制备领域，特别涉及氟伐他汀中间体氟伐醇酮的制备领域。 

背景技术

氟伐他汀钠（Fluvastatin Sodium）（如式(0)）所示）是瑞士诺华制药公司研制的首个全合成HMG CoA还原酶抑制剂类降血脂药物。以两个羟基处于同方向的一对对映异构体上市，其中(3R,5S)-型有药理活性，而(3S,5R)-型无药理活性。1994年FDA批准其胶囊上市，2001年批准其缓释片剂上市，用于治疗饮食调节无效的原发性高胆固醇血症和原发性混合型血脂异常。其中，氟伐醇酮 (E)-7-[3'-(4''-氟苯基)-1'-异丙基吲哚-2'-基]-3-氧代-5-羟基-6-庚烯酸叔丁酯（如式(I)所示）是制备氟伐他汀钠的关键中间体。 

目前生产氟伐醇酮(E)-7-[3'-(4''-氟苯基)-1'-异丙基吲哚-2'-基]-3-氧代-5-羟基-6-庚烯酸叔丁酯(I)的主要工艺如图1所示。以氟苯1和氯乙酰氯经Friedel-Crafts酰基化得到化合物2，化合物2与N-异丙基苯胺缩合得到化合物3，化合物3无水氯化锌催化下分子内环合得到3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚4，化合物4与3-N-甲基-N-苯基胺基丙烯醛发生Vilsmeier-Haack反应得到(E)-3-[3'-(4''-氟苯基)-1'-异丙基吲哚-2'-基]-2-丙烯醛(II)，最后乙酰乙酸叔丁酯在氢化钠与丁基锂的作用下生成双负离子，再与化合物II发生缩合反应，得到氟伐醇酮(E)-7-[3'-(4''-氟苯基)-1'-异丙基吲哚-2'-基]-3-氧代-5-羟基-6-庚烯酸叔丁酯(I)。 

  

(E)-3-[3'-(4''-氟苯基)-1'-异丙基吲哚-2'-基]-2-丙烯醛5与乙酰乙酸叔丁酯发生的缩合反应是合成氟伐醇酮(E)-7-[3'-(4''-氟苯基)-1'-异丙基吲哚-2'-基]-3-氧代-5-羟基-6-庚烯酸叔丁酯(I) 的关键反应，其机理是乙酰乙酸叔丁酯在氢化钠与丁基锂的作用下生成双负离子，然后进攻化合物5的醛基，即可得到氟伐醇酮。

传统的方法是以四氢呋喃为溶剂，由于该反应对水分必须进行严格的控制，对溶剂四氢呋喃的回收就很困难；而且四氢呋喃本身可以与水互溶，在反应淬灭后必须采用大量的溶剂反复萃取，这样来说操作繁琐，而且生产成本较高。 

发明内容

针对上述四氢呋喃带来的问题，本发明人通过实验，提供了一种以2-甲基四氢呋喃为溶剂代替原工艺中的四氢呋喃的方法，其反应式如图2所示。 

本发明的操作过程包括以下几个步骤： 

(1) 将60%氢化钠加入到溶剂2-甲基四氢呋喃中，在0℃左右加入乙酰乙酸叔丁酯，并搅拌一段时间。

(2) 体系降温至0℃~ -78℃之间，滴加正丁基锂的正己烷溶液，并搅拌一段时间。 

(3) 保持反应温度，再滴加(E)-3-[3'-(4''-氟苯基)-1'-异丙基吲哚-2'-基]-2-丙烯醛(II)的2-甲基四氢呋喃溶液，开始反应。

(4) 反应完毕后，用稀盐酸猝灭反应，分层；其中有机相（2-甲基四氢呋喃相）可直接进行洗涤、干燥等操作。 

(5) 减压蒸干溶剂，回收2-甲基四氢呋喃，得到粗产品。 

(6) 粗产品结晶，得到橙黄色晶体 (E)-7-[3'-(4''-氟苯基)-1'-异丙基吲哚-2'-基]-3-氧代-5-羟基-6-庚烯酸叔丁酯(I)。 

  

对比用四氢呋喃作溶剂的工艺，本发明的有益效果具体在于：

1.      简化了后处理的操作方法。四氢呋喃作溶剂的工艺中，用稀盐酸猝灭反应后要用乙酸乙酯萃取，然后对乙酸乙酯相进行洗涤、干燥等操作；而本工艺用稀盐酸猝灭反应后，2-甲基四氢呋喃相可直接进行洗涤、干燥等操作。

2.      大大提高了溶剂的回收率。由于四氢呋喃本身可以与水互溶，溶剂的回收需要复杂的干燥及精馏装置才能符合水分控制要求，回收率只有50%左右；本工艺用2-甲基四氢呋喃代替后，回收率可以提高到80%左右。回收的2-甲基四氢呋喃只需要简单的蒸馏处理，控制正己烷含量30%以下仍然可以用于反应。