[发明专利]一种埃索美拉唑镁二水合物A晶型的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种埃索镁拉唑镁二水合物A晶型的制备方法。

背景技术

埃索美拉唑（5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3.5 二甲基-2-吡啶基）甲基]

磺酰基-1H-苯并咪唑， Esomeprazole）是奥美拉唑（Omeprazole）的单一 S 型光学异构体，原研厂为英国阿斯利康公司。埃索美拉唑镁盐于 2001 年在美国上市，结构式如下：

中国国家食品药品监督管理局于2002 年批准埃索美拉唑镁肠溶片进口。埃索美拉唑镁主要用于治疗胃食管反流性疾病（GERD）或与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，愈合与幽门螺杆感染相关的十二指肠溃疡，防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发。

    在制备合成埃索美拉唑镁的原料的过程中，即在合成埃索美拉唑钠或埃索美拉唑钾的过程中，容易形成埃索美拉唑镁的如下R-异构体（下文中所指的R-异构体杂质均指的该杂质）：

     该R-异构体对胃酸的抑制作用明显低于其S构型的光学异构体埃索美拉唑镁，因此，欧洲药典和美国药典均在埃索美拉唑镁的质量标准中规定作为杂质的R-构型的奥美拉唑镁的含量不得高于0.2%。

中国专利ZL98805521.X的实施例6及附图4公开了埃索美拉唑镁盐二水合物A晶型的X射线粉末衍射图谱（本发明所指的埃索美拉唑镁盐二水合物A晶型即为该晶型）。该专利实施例6还公开了将埃索美拉唑镁溶于甲醇中，加入丙酮和水，析晶26小时，制备埃索美拉唑镁二水合物A晶型的方法。但以该方法制备得到的埃索美拉唑镁二水合物A晶型在干燥过程中不稳定，极易转变为埃索美拉唑镁三水合物或无定型形式的埃索美拉唑镁，难以得到晶型稳定的埃索美拉唑镁二水合物A晶型，同时该方法完全无法除去在制备合成埃索美拉唑镁的原料埃索美拉唑钾的过程中产生的R异构体杂质以及在制备埃索美拉唑镁的过程中所产生的R-异构体杂质。

WO2008102145的实施例公开了以埃索美拉唑的钾盐和六水合氯化镁为原料，在甲醇、水、乙酸乙酯中制备埃索美拉唑镁二水合物A晶型的制备方法，但以该方法制备得到的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的收率较低，为60%左右，且该方法完全无法除去埃索美拉唑镁二水合物制备过程中所产生的R异构体杂质，即要用这种方法合成光学纯度要求较高的埃索美拉唑镁二水合物，则对原料埃索美拉唑的钾盐的光学纯度及纯化要求非常高。

        US20100267959公开了一种以埃索美拉唑的钾盐和七水合硫酸镁为原料，在甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、水、二氯甲烷中制备埃索美拉唑镁二水合物A晶型的制备方法，该方法能部分除去制备埃索美拉唑镁二水合物的制备过程中所产生的R异构体杂质，但该方法所得到的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的收率极低，为36%左右。

       

现有技术所公开的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的制备方法，均无法除去埃索美拉唑镁二水合物制备过程中所产生的R异构体杂质，因此要制备高光学纯度的埃索美拉唑镁二水合物A晶型原料药，则对合成埃索美拉唑镁二水合物的原料的光学纯度要求极高，同时现有技术所公开的制备埃索美拉唑镁二水合物A晶型的方法均收率偏低，因此开发一种能除去埃索美拉唑镁二水合物制备过程中所产生的R异构体，获得高收率，高光学纯度，高化学纯度，且晶型稳定的埃索美拉唑镁二水合物A晶型的制备方法是必要的。

发明内容

为了克服现有技术制备的埃索美拉唑镁二水合物A 晶型收率偏低或无法除去埃索美拉唑镁二水合物制备过程中所产生的R异构体杂质的缺点，本发明提供了一种制备埃索美拉唑镁二水合物A晶型的制备方法，该制备方法包含以下步骤：

        将甲醇、乙腈、乙酸乙酯这三种溶剂不分先后顺序地加入到溶解有埃索美拉唑的无机盐的水溶液中，形成甲醇、乙腈、乙酸乙酯、水组成的四元混合溶液，将镁的无机盐的水溶液滴入到上述四元混合溶液中，滴加完成后，析晶、过滤、洗涤、干燥或将甲醇、乙腈、乙酸乙酯这三种溶剂不分先后顺序地加入到镁的无机盐的水溶液中，形成甲醇、乙腈、乙酸乙酯、水组成的四元混合溶液，并将溶解有埃索美拉唑的无机盐的水溶液滴入到上述四元混合溶液中，滴加完成后，析晶、过滤、洗涤、干燥。

       本发明进一步提供了一种埃索美拉唑镁二水合物A晶型的制备方法：

      在60℃及以下，优选5℃-40℃下，进行下述步骤：

（1）    将一种可溶于水的埃索美拉唑的无机盐完全溶解于水中，形成备用溶液1；