[发明专利]成像18F或11C标记的烷硫基苯基胍

说明书

本申请是申请号为200680022352.0(PCT/GB2006/002315)、申请日为2006年6月23日、同题的专利申请的的分案申请。

本发明涉及医学成像领域，尤其是正电子发射断层扫描(positron emission tomography，PET)技术，并提供用于中枢神经系统(CNS)受体成像的化合物和方法。

N-甲基D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体是谷氨酸能受体(glutamatergic receptors)的一个主要亚型，广泛认为其在长期抑郁症(long term depression)、长期刺激性增强(long term potentiation)和生长的神经元可塑性(developmental neuronal plasticity)中起关键作用。在许多CNS疾病例如中风、脑或脊椎损伤、癫痫、阿尔茨海默氏病和Huntington’s疾病中已经发现了NMDA诱导的兴奋毒性，其至少部分由于NMDA受体的活性过高或延长刺激而产生。已经研究于些化合物作为使用PET研究体内NMDA受体离子通道位点的潜在放射性配体。然而，这些化合物大部分具有血脑屏障渗透弱或强非特异结合的缺点。

WO94/27591描述了特定取代胍化合物及其用于治疗的用途。WO2004/007440描述了放射性标记的胍衍生物及其用于中枢神经系统(CNS)受体成像的用途，这些衍生物已经被证明在合成之后必须经过复杂的高效液相色谱(HPLC)纯化并且仅仅得到低到中等的产率但需要相对长的约45分钟的制备时间。因此存在对在总产率、制备时间和纯化容易度方面进行改善的标记化学的需要。进一步地，为了保证较长的扫描时间和增加这些示踪剂的可获得性，进一步需要用于NMDA受体的放射性配体。

从而，本发明的一个方而提供一种式(I)的化合物：

或其盐或溶剂化物，其中

R¹为氢或C_1-4烷基；

R²和R⁴分别独立地选自C_1-4烷基、[¹¹C]-C_1-4烷基和[¹⁸F]-C_1-4氟代烷基，条件是R²和R⁴中的至少一个为[¹¹C]-C_1-4烷基或[¹⁸F]-C_1-4氟代烷基；和

R³为卤素。

R¹优选氢或甲基，更优选甲基。

R²或R⁴其中之一优选-¹¹CH₃、-¹¹CH₂CH₃或-¹¹CH₂CH₂CH₃、-CH₂¹⁸F、-CH₂CH₂¹⁸F或-CH₂CH₂CH₂¹⁸F，更优选-¹¹CH₃或-CH₂¹⁸F；另一个R²或R⁴基团优选甲基。

R³优选相对于基团-SR²连接在苯环的对位，优选，R³为氯。

基团-SR⁴优选相对于胍桥连接在苯环的间位。

因此，在本发明的优选的一个方面，提供一种式(Ia)的化合物：

或其盐或溶剂化物，其中R¹、R²、R³和R⁴如式(I)化合物中所定义。

最优选的式(I)化合物包括：

N-(2-氯-5-[¹⁸F]氟甲硫基)-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍；