[发明专利]一种肿瘤特异性靶向多肽及其应用

说明书

技术领域

本发明属于蛋白质多肽技术领域，涉及噬菌体展示的多肽及其应用。更具体的说是一种可与肿瘤细胞特异性结合的多肽及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤在世界上是最常发生的疾病之一，有许多先进国家，其中肺癌的死亡率居所有癌病死亡率的第一位。目前肺癌的治疗主要有手术、放疗和化疗等手段。手术和放射性治疗都是局部治疗方式，无法控制晚期的转移，而且许多病人由于体质较弱，无法接受此类治疗；而化疗虽然有一些疗效不错的化疗药物，但由于都缺乏肿瘤细胞特异性，在杀伤肿瘤细胞的同时也杀伤大量的骨髓及其它增值旺盛的细胞，都具有较强的副作用，并且多次化疗之后往往会产生耐药性，大大降低药物疗效。所以目前对于肿瘤的靶向治疗是肿瘤治疗的热点。

噬菌体展示(phage dispaly)技术（Scott JK，Smith GP Searching for peptide ligands with an epitope library.Science.1990Jμl27；249(4967)：386-90）是一项研究生物活性肽、肽类药物筛选和抗体制备等非常有用的手段。近年发展起来的噬菌体随机肽库体内筛选方法(phage displayin vivo)（Pasqualini R，Ruoslahti E.Organ targeting in vivo using phage display peptide libraries.Nature.1996Mar28；380(6572)：364-6），是寻找与组织，器官特异性结合多肽的有效手段。此方法可在受体分子尚不清楚的情况下，以受体天然存在的环境组织器官为配基，利用噬菌体短肽的抗原特异性，寻找未知的靶分子，确定其结构域。具有特异结合活体组织、器官并在体内具有稳定性好、特异性高等优点。这一方法可以在靶点分子机理未知的情况下直接筛选特异结合的配体，缩短了研究周期。而且筛选与治疗在相同条件下进行，避免了体外筛选得到的配体体内实验无效或活性低的缺点，最大程度保证了筛选到的短肽的靶向特异性。目前国际上已经通过噬菌体体内筛选技术成功得到了几组特异与小鼠脑、肾部位血管和肿瘤血管结合的小肽，而且将此小肽与阿霉素和肿瘤坏死因子TNF-α偶联后，在小鼠肿瘤模型中起到了良好的抗肿瘤作用，详见，Scott JK，Smith GP Searching for peptide ligands with an epitope library.Science.1990Jμl27；249(4967)：386-90；Pasqualini R，Ruoslahti E.Organ targeting in vivo using phage display peptide libraries.Nature.1996Mar28；380(6572)：364-6；Zhang，L.；Hoffman，J.A.；Ruoslahti，E.，Molecμlar profiling of heart endothelial cells.Circμlation2005，112，(11)，1601-11。

中国专利申请号01126429.2公开了一种抗小细胞肺癌多肽混合物一共有三种形式：SPDD多肽混合物，SPDD结构趋同化组合的多肽文库的多肽混合物，前两者混合的多肽混合物。作为拮抗剂，用于制备抗小细胞肺癌的多肽药物。

中国专利申请号03158296.6公开了一种具有抗肿瘤作用的多肽，由1个Ala、1个Glu、1个Gly、1个Leu、2个Pro、1个Thr、1个Tyr组成的八肽，分子量为846.9，可应用ND100来治疗肿瘤。

中国专利申请号200710066323.0（中国专利？）公开了一种具有肿瘤靶向性的多肽及其制备方法。它的氨基酸序列结构为：CASPSGALRSC；或CFPVPGHDLVC；或CFSVPGHDIVC；或CTPMSLSLSEC；或CYTYPLGWHIC人工合成具有肿瘤靶向性的多肽。

中国专利申请号02149419.3公开了一种癌胚抗原特异性结合肽及其与TNF-α的融合蛋白主要是通过噬菌体随机展示肽库筛选出与癌胚抗原特异性结合的结合肽，这些结合肽可以用作癌胚抗原阳性肿瘤导向治疗药物的载体。

发明内容

本发明通过噬菌体随机多肽文库体内筛选与肺癌组织特异结合的多肽，制备肽类肺癌早期诊断和治疗试剂。该多肽与生物高分子材料聚乳酸包合的抗肿瘤药物多西紫杉醇链接后，制备的新型靶向抗肿瘤药物。本发明的多肽可以很好地靶向肿瘤细胞，而且将其作为靶向剂可以对肿瘤显像和治疗起到积极。