[发明专利]一种2,6-二取代哒嗪酮类化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于有机化学领域，涉及杂环化合物，具体涉及含氧的1,2-二嗪环杂环化合物。

背景技术

α₁-肾上腺素受体（简称α₁-AR）拮抗剂临床上主要用于治疗高血压和良性前列腺增生（Benign Prostatic Hyperplasia，简称BPH）及下泌尿通路疾病（lower urinary tract symptoms，简称LUTS）。其治疗高血压的作用机制为α₁-AR拮抗剂阻断血管平滑肌突出后膜的α₁受体，使血管扩张，外周血管阻力下降及回心血量减小，从而降低收缩压和舒张压。BPH可引起尿道梗阻（BPO）和下泌尿通路症状（LUTS），α₁-AR拮抗剂可拮抗前列腺平滑肌收缩，部分缓解BPO症状，同时，α₁-AR拮抗剂可拮抗膀胱平滑肌的收缩，改善LUTS病人的排尿困难、尿潴留或充溢性尿失禁等后尿道梗阻症状。近年来对α₁-AR拮抗剂的研究开发越来越受到人们的重视。

本发明人习保民等将苯(氧)乙胺和苯氧烷氨分别与哒嗪酮的2位和5位/6位相连，设计合成30种2,6-二取代-2H-哒嗪酮类化合物，并使用离体大鼠肛尾肌法研究发现此类化合物显示出抑制α₁-肾上腺素受体效果(有机化学，2006,26,11,1576-1583)。但是，上述2,6-二取代-2H-哒嗪酮类化合物抑制α₁-肾上腺素受体的效果仍不够理想。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种2,6-二取代哒嗪酮类化合物，该化合物抑制α₁-AR的效果显著提高。

本发明解决上述问题的技术方案是：

一种2,6-二取代哒嗪酮类化合物，该化合物的化学结构式如下式（Ⅰ）所示：

上式（Ⅰ）所示化合物为6-(2-甲氧基苯乙胺)-2-{3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-]丙烷}-3(2H)-哒嗪酮。

本发明所述的2,6-二取代哒嗪酮可以由6-(2-甲氧基苯乙氨基)-3-(2H)-哒嗪酮和1-(3-溴丙烷)-4-(2-氯苯基)哌嗪反应得到，具体制备方法的反应式如下述反应式（Ⅱ）所示：

上式（II）中，6-(2-甲氧基苯乙氨基)-3-(2H)-哒嗪酮可以由反应式（III）所示方法合成：

上式（III）中，1-(3-溴丙烷)-4-(2-氯苯基)哌嗪可以由反应式（IV）所示方法合成：

本发明所述化合物对α₁-肾上腺素受体具有拮抗作用，可用于制备抗良性前列腺增生（BPH）、抗高血压和治疗男性性功能障碍的药物。所述的药物可以是本领域常用的口服剂型，如，胶囊（硬胶囊、软胶囊）、片剂（素片、糖衣片、薄膜衣片）或丸剂（微丸、滴丸）。

下面将通过动物实验进一步说明2,6-二取代哒嗪酮的抑制α₁-肾上腺素受体作用的有益效果。

一、拮抗活性测试

雄性大鼠肛尾肌上富含α₁-AR，选择性α₁-AR激动剂如新福林，甲氧胺等，能使其产生依赖性的收缩反应。而选择性α₁-AR拮抗剂如哌唑嗪，柯南次碱等，则能竞争性地对抗这一作用，受试药物如果具有α₁-AR激动或阻滞作用，则可产生类似新福林或哌唑嗪的作用。同时，肛尾肌在离体情况下，成活时间较长，对药物反应的可重复性也较好。因此本试验研究药物对α₁-AR的拮抗作用，选用大鼠肛尾肌作为试验标本。

本文对合成的化合物进行了活性测试，测定它们的拮抗活性以pA₂值表示（pA₂值：拮抗参数，它是指剂量比为2时竞争性拮抗药物浓度的负对数值。pA₂值越高，表明拮抗α₁-AR受体的能力越强）。