[发明专利]GPR40激动剂及其应用

说明书

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一类GTP结合蛋白偶联受体40（G protein coupled receptor40，GPR40）激动剂、含有其的组合物及其在制备治疗或预防糖尿病及相关疾病药物中的用途。

背景技术

糖尿病是一种由多种病因引起以慢性高血糖为特征的常见内分泌代谢紊乱疾病，伴有因胰岛素分泌或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢异常。该病在临床上的主要病征为“三多一少”，即多饮、多食、多尿、体重减轻。糖尿病分为胰岛素依赖性糖尿病（I型糖尿病）和非胰岛素依赖型糖尿病（II型糖尿病）两种，I型糖尿病患者体内胰腺产生胰岛素的细胞已经损坏，失去了产生胰岛素的功能，依赖胰岛素治疗；II型糖尿病患者以胰岛素抵抗为主，伴胰岛素分泌不足，不需要依靠胰岛素，可以使用口服降糖药物来进行治疗。

迄今，临床上应用胰岛素促泌剂治疗糖尿病长达30年，常用的磺脲类药物的降糖机制不依赖外周血糖变化，因此，此类患者治疗期间承担着潜在低血糖的风险。但研究发现，G蛋白偶联受体40(GPR40)介导游离脂肪酸作用的胰岛素分泌具有葡萄糖依赖性，当外周血糖低于一定程度时，其降糖作用消失，从而减少低血糖发生率。

G蛋白偶联受体40是G蛋白偶联受体超家族的一员，中、长链游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)是其特异性配体，主要分布于胰岛β细胞中。研究发现，中、长链游离脂肪酸能通过刺激胰岛β细胞膜上的GPR40，引起细胞内Ca²⁺浓度升高，激活胰岛β细胞内信号转导途径，调节胰岛素分泌。已有大量研究表明，中、长链游离脂肪酸受体GPR40在脂肪酸诱导的胰岛素急性分泌反应中具有重要作用，可以增强胰岛β细胞的胰岛素分泌功能，对治疗或预防因胰岛素分泌能力不足导致血糖偏高的患者具有重要作用。

GPR40激动剂作为一类可口服、高效活化GPR40的药物，仅在血糖升高时刺激胰岛素分泌而对胰高血糖素无影响的特性，让我们有理由期待开发GPR40激动剂，可以为某些胰岛素分泌能力不足的患者带来新型的抗糖尿病药物。

发明内容

本发明的目的是提供通式(I)所示的一类新型的具有GPR40激动作用的苯炔类化合物及其立体异构体、盐、水合物或结晶：

其中：

R₁选自氢、C_1-6烷基、卤素、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基；和

R₂选自氢、C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、苯基、杂芳基、CH₃SO₂-C_1-10烷基、CH₃SO₂-C_1-6烷基-O-、CH₃SO₂-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基，其中所述的苯基、杂芳基可以被一个或多个卤素、氨基、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、酰胺基、酯基、CH₃SO₂-C_1-6烷基-O-、CH₃SO₂-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基取代。

在本发明的实施方案中，

优选地，R₁选自氢、C_1-6烷基、卤素、卤代C_1-6烷基；

更优选地，R₁选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、三氟甲基、三氟乙基、三氯甲基；

进一步优选地，R₁选自氢、甲基、氟；