[发明专利]监测成纤维细胞生长因子受体的激酶活性的调节的方法及所述方法的应用

权利要求书

1.选自成纤维细胞生长因子23（FGF23）、无机磷（P）、无机磷和总钙的乘积（PxtCa）、骨桥蛋白（OPN）和甲状旁腺激素（PTH）的组中的化合物作为生物标记物的应用。

2.如权利要求1所述的应用，所述应用用于成纤维细胞生长因子受体（FGFR）激酶活性的调节，优选用于FGFR激酶活性的抑制。

3.如权利要求1或2所述的应用，其中所述化合物为FGF23。

4.如权利要求3所述的FGF23的应用，所述应用用于测定FGFR抑制剂的治疗有效性和/或一种或多种继发效应。

5.如权利要求4所述的应用，用于测定治疗有效性，其中优选所述治疗有效性选自增生性疾病和/或非癌疾病的治疗、预防或病程延迟组成的组中。

6.如权利要求4所述的应用，用于测定FGFR抑制剂的一种或多种继发效应，其中优选所述继发效应是异位矿化。

7.如权利要求4-6中任一项所述的应用，其中所述FGFR抑制剂为大分子或小分子量化合物，特别地，FGFR抑制剂选自PD176067、PD173074、化合物A3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基脲、TKI258和化合物B（[4,5’]二嘧啶基-6,4’二胺的衍生物）构成的组。

8.一种测定成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的激酶活性的调节的方法，包括步骤：

a）对受试者给予FGFR抑制剂；

b）提供所述受试者的样品；

c）测定所述样品的FGF23水平；和

d）将所述样品的FGF23水平与参照水平比较。

9.如权利要求8所述的方法，其中所述受试者为哺乳动物、特别是啮齿动物如小鼠或大鼠、狗、猪或人。

10.一种测定FGFR抑制剂的一种或多种继发效应的方法，包括权利要求8的步骤a）至d），进一步包括步骤：

e）将所述FGF23水平与一种或多种继发效应相关联；和

f）测定所述FGF23的水平，高于该水平时发生与所使用的治疗相关联继发效应。

11.如权利要求8-10中任一项所述的方法，其中所述FGFR抑制剂是大分子或小分子量化合物，特别是3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基脲或TKI258。

12.如权利要求8-11中任一项所述的方法，其中与所述参照水平相比，所述FGF23水平得到了提高。

13.一种诊断试剂盒，包括:

a）识别FGF23或其部分的分子，该分子可以是标记形式或未标记形式；

b）检测选自无机磷（P）、磷和总钙的乘积（PxtCa）、骨桥蛋白（OPN）和甲状旁腺激素（PTH）的第二生物标记物的至少一种试剂；

c）可选的使用指南；

d）可选的检测手段；和

e）可选的固相。

14.一种试剂盒的应用，所述试剂盒包括：

a）识别FGF23或其部分的分子，该分子可以是标记形式或未标记形式；

b）可选的使用指南；

c）可选的检测手段；和

d）可选的固相，

所述应用用于在受试者的样品中测定FGFR抑制剂的有效性和/或FGFR抑制剂的继发效应。

15.一种测定FGFR激酶活性的调节的离体方法，所述方法包括步骤：

a）在开始FGFR抑制剂治疗之前测定患者的样品中FGF23水平（个体参照水平）；

b）在所述FGFR抑制剂治疗之后测定同一患者的样品中的FGF23水平，

其中，步骤b）中FGF23水平相比于个体参照水平的提高指示发生了FGFR激酶活性的调节，优选抑制。

16.如权利要求15所述的方法，其中所述FGFR抑制剂选自PD176067、PD173074、化合物A3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基脲、TKI258和化合物B（[4,5’]二嘧啶基-6,4’二胺的衍生物）。