[发明专利]小檗碱在制备抑制脂肪细胞自噬药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药制备领域，特别涉及小檗碱在制备抑制皮下脂肪和内脏脂肪细胞自噬药物中的应用。

背景技术

肥胖症（obesity）指体内脂肪组织堆积过多和（或）分布异常、体重增加，是包括遗传和环境在内的多种因素相互作用所引起的慢性代谢性疾病，主要指脂肪细胞体积的增大、数量的增多或者同时出现体积的增大和数量的增多。超重和肥胖症在一些发达国家和地区人群中的发病率已达到流行程度。据统计，在西方国家成年人中，约有半数人超重和肥胖。我国肥胖症的患病率也迅速上升。肥胖症作为代谢综合征的主要组分之一，与多种疾病如2型糖尿病、血脂异常、高血压、冠心病、卒中和某些癌症密切相关。肥胖症及其相关疾病可损害身心健康，使生活质量下降，预期寿命缩短，成为重要的世界性健康问题之一，因此寻求治疗肥胖症的方法成为亟待解决的难题。

Kovsan对肥胖人群脂肪组织自噬的研究发现，肥胖病人脂肪组织尤其是网膜脂肪组织自噬增加，与肥胖程度、内脏脂肪分布及脂肪细胞肥大密切相关。自噬（autophagy）是真核细胞特有的生命现象，细胞通过形成双层膜的自噬体包裹自身受损或老化的细胞器和大分子，然后与溶酶体结合，实现对内容物的降解。近年来，自噬受到了相当大的重新关注，关于自噬的研究越来越多，随着对自噬的过程和分子机制的了解，更多的人开始关注自噬与脂质代谢的关系。自噬，在调节细胞代谢与能量平衡方面发挥重要的作用，自噬的改变与代谢综合症的进展密切相关。脂肪组织不仅是能量储存的主要场所，而且对调节全身脂质的动态平衡起着主要作用。脂肪组织包含两种不同类型的脂肪细胞：白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞。白色脂肪组织与棕色脂肪组织之间的平衡是决定肥胖的关键因素，白色脂肪细胞主要以甘油三酯的形式储存化学能量，而棕色脂肪细胞储存脂质的能力非常有限，主要以热能的形式释放化学能量。因而棕色脂肪通常被认为是对抗肥胖的器官，一般来说，棕色脂肪的减少与肥胖及代谢性疾病密切相关，反之，棕色脂肪功能的增强或者白色脂肪组织中棕色脂肪基因的表达增多可以增加能量消耗，抵制肥胖。然而人们一直以为棕色脂肪仅仅在小型哺乳动物如啮齿类具有重要作用，因为在人类出生后不久棕色脂肪就消失了。直到最近在健康成人发现大量的代谢活跃的棕色脂肪，人们才认识到棕色脂肪对能量代谢的重要性，从而提出能否将增加白色脂肪向棕色脂肪的转变作为治疗肥胖的潜在战略方法。

文献报道脂肪组织特异性敲除自噬相关基因Atg7的小鼠能够抵制高脂饮食诱导的肥胖，与野生型相比Atg7-/-小鼠白色脂肪的含量仅仅为野生型的20%，并且50%突变的白色脂肪细胞为多腔脂滴，含大量的胞质和线粒体，呈棕色脂肪细胞性状。而棕色脂肪几乎不含甘油三酯，主要作用是增强脂肪酸的β-氧化，产生热量，进而减轻体重，增加胰岛素敏感性。与此一致，肥胖病人的脂肪组织中，自噬显著增加，腹腔脂肪堆积和脂肪细胞肥大的程度与自噬基因的表达最相关，当与肥胖相关的胰岛素抵抗发生时，自噬急剧增加，与健康人相比，肥胖病人的皮下脂肪组织中自噬标志蛋白LC3Ⅱ明显增多，同样的，缺乏瘦素的肥胖小鼠与野生型相比也表现出LC3Ⅱ的显著增多，分析发现LC3Ⅱ的蛋白水平与BMI呈正相关，胰岛素的敏感性与自噬活动水平呈负相关。这些发现提示自噬对白色脂肪尤其独特的单腔脂滴的形成起着重要的作用，因而抑制脂肪细胞的自噬可能为治疗肥胖，改善胰岛素抵抗提供潜在靶点。

小檗碱是一种异喹啉类生物碱，是中药黄连的主要成分，以往研究已经证实小檗碱具有很多药理作用包括抗菌，抗肿瘤，能够抑制炎症因子TNF-α、IL-6等的表达尤其是在肥胖的个体有明显的抗炎症作用，最近的研究发现小檗碱能够降血糖，改善胰岛素抵抗作用。

小檗碱是否能抑制高脂饮食小鼠皮下及内脏脂肪组织自噬，还没有这方面的相关的研究报道。

发明内容

本发明的目的是提供小檗碱在制备治疗肥胖症药物中的应用。

本发明另一个目的是提供小檗碱在制备抑制皮下脂肪细胞和内脏脂肪细胞自噬药物中的应用。