[发明专利](R)，(R)-2，2’-二-甲基纳曲酮的制备和用途

说明书

本申请是申请号为200880127857.2、发明名称为“(R)，(R)-2，2’-二-甲基纳曲酮的制备和用途”的申请的分案申请，该母案申请是2008年2月6日提交的PCT申请PCT/US2008/001660进入中国国家阶段的申请。 

技术领域

本发明涉及(R)，(R)-2，2’-二-甲基纳曲酮的合成以及相关方法和产物。 

背景技术

甲基纳曲酮(MNTX)是阿片类拮抗剂纳曲酮的季胺衍生物。MNTX作为盐例如溴化物盐而存在。MNTX的溴化物盐在文献中也被称为：甲基纳曲酮溴化物、N-甲基纳曲酮溴化物、甲溴纳曲酮、纳曲酮甲基溴化物、MRZ 2663BR。如美国专利No.4,176,186中所述，在70年代中期由Goldberg等首次报道了MNTX。据信将甲基基团加到纳曲酮的环氮上形成带电化合物，所述带电化合物与纳曲酮相比具有更大的极性和更小的脂溶性，从而防止MNTX穿过人的血-脑屏障。因此，MNTX在外周神经系统而不是在中枢神经系统发挥其作用，具有不与阿片类物质对中枢神经系统的镇痛作用发生对抗的优点。 

MNTX是手性分子，其中季氮可以具有(R)或(S)构型。例如，(R)-MNTX是指在季氮处具有(R)立体化学性的MNTX分子，而(S)-MNTX是指在季氮处具有(S)立体化学性的MNTX分子。文献中记载的MNTX的所有报道的功能显示MNTX是外周阿片类拮抗剂。这些拮抗剂功能的一部分记载于美国专利4,176,186、4,719,215、4,861,781、5,102,887、5,972,954、6,274,591、6,559,158和6,608,075，以及美国专利申请公开号2003/0022909A1、20040266806、20040259899和20050004155中。这些用途包括降低阿片类物质的副作用而不降低阿片类物质的镇痛作用。所述副作用包括恶心、呕吐、焦虑、瘙痒、尿潴留、肠蠕动缓慢、便秘、胃蠕动缓慢、胃排空延迟和免疫抑制。本领域中公开了MNTX不仅减少源自阿片类物质镇痛治疗的副作用，而且减少由单独的内源性阿片类物质(或 与外源性阿片类物质联合治疗)所介导的副作用，例如胃肠功能紊乱，包括胃排空抑制，便秘，由于诸如手术、发炎或过度刺激迷走神经之类的任何原因引起的胃肠蠕动抑制，和其他包括但不限于上述那些的这类病症。然而，从本领域中不清楚这些研究中所用的MNTX是否是(R)和(S)立体异构体的混合物或是单一的立体异构体。 

本领域认为分离的化合物立体异构体有时可具有差别明显的物理和功能特性，尽管在任意特定情况下这是不可预知的。季胺麻醉拮抗剂表现出这种差别明显的物理和功能特性，使得开发分离和识别作为纯的(R)-MNTX或(S)-MNTX的MNTX的程序很重要。Goldberg等人的美国专利No.4,176,186以及最近Cantrell等人的WO 2004/043964A2描述了MNTX的合成方案，其涉及叔N-取代的吗啡喃生物碱利用甲基化试剂的季胺化作用。但是，Goldberg等人和Cantrell等人均没有提及关于合成产生的立体异构体。基于各自所述的合成方法，并不知道如此产生的MNTX是(R)或(S)或是二者的混合物。而且，纯形式的(S)-N-甲基纳曲酮((S)-MNTX)以及制备纯的(S)-MNTX的方法还没有在文献中描述过。因此，在缺少纯的(S)-MNTX作为标准物的情况下，研究者还不能确定无疑地表征和区别由Goldberg等人或Cantrell等人的合成获得的立体异构体。 

除了季铵麻醉拮抗剂的各种立体异构体的分离和表征之外，还可以期望在药物组合物的制备中使拮抗剂与任意其他的杂质分离。通常，药物组合物也需要高水平的纯度以满足药品质量和纯度的管制标准。例如，在合成如上所述的MNTX合成中，常常形成杂质，包括降解物或制备的副产物，这可能妨碍MNTX的疗效和/或可能在足够高的量存在下具有毒性。这样，期望具有测定MNTX的立体化学构型和纯度的能力。为此，识别、分离以及化学表征杂质是重要的，其可以在色谱分析程序中用作标准物以确认MNTX的纯度。 

发明内容

本发明涉及(R)-MNTX的杂质的识别、纯化和合成。已经发现，该化合物可以在(R)-MNTX的制备过程中作为杂质或者当(R)-MNTX的某些溶液在一定条件下储存时作为降解物而出现。该化合物为(R)，(R)-2，2’-二-甲基纳曲酮。该化合物为盐，因而将具有反离子。该化合物也可以作为两性离子存在。因此，在本发明的一个方面中，提供一种式(I)的化合物，