[发明专利]三氯苯达唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及兽药三氯苯达唑,尤其涉及三氯苯达唑的制备方法。

背景技术

目前，用于牛、绵羊、山羊等反刍动物的有效杀虫剂为三氯苯达唑，经专利文献和科技文献检索，现有三氯苯达唑的合成工艺主要有如下两种：

第一种方法：以2，3-二氯苯酚与4，5-二氯-2-硝基苯胺为原料，缩合反应制得2-氨基-4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-硝基苯，经还原环合两步反应制得5-氯-6-（2，3-二氯苯氧基）-2-巯基-苯并咪唑，再与硫酸二甲酯甲基化反应制得三氯苯达唑。这在中国专利ZL200910027417.6中有详实报道，该路线采用了易升华并且致敏性极强的2，3-二氯苯酚作为起始原料，生产过程中需要的特别防护，同时该方案采用铁粉作为还原剂，在反应过程中将产生大量的难以过滤的铁泥，对生产设备要求较高，同时又会对环境造成很大污染。

第二方法：以2，3-二氯苯酚与1，2，4-三氯苯反应，经高压氨化获得三氯苯达唑，该工艺的反应危险性较大，不适合工业化生产。此方案在《中国兽药杂志》2003年第9期“三氯苯达唑合成工艺研究”有详实介绍。在《中国医药工业杂志》2001年第9期“抗肝吸虫药三氯苯达唑的合成”中也有相关说明。

申请人通过多年的研究和试验，找到了一种以1，2，3-三氯苯为原料合成三氯苯达唑的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种三氯苯达唑的制备方法。

三氯苯达唑的制备方法如下：

第一步，4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺的制备：

在反应釜中加入1，2，3-三氯苯和浓度为50%～65%的氢氧化钾碱溶液，加热回流6～7小时后加入4，5-二氯-2-硝基苯胺、二甲苯和相转移催化剂TBAB，继续回流反应7～8小时，反应温度为120℃～180℃，在搅拌下缓慢冷却至室温，析出大量棕黄色结晶体，过滤，用冷冻二甲苯洗涤结晶体，抽干，水洗至中性，烘干得到4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺，其熔点为：145℃～150℃；

第二步，将第一步获得的4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺溶解在浓度75%～80%的乙醇溶液中，在氢化催化剂雷尼镍或钯碳的作用下进行氢化反应生成4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）1，2-苯二胺，所用供氢体为水合肼；反应温度为50℃-90℃，反应后过滤除去催化剂，不经分离，直接加入氢氧化钾和二硫化碳进行环合反应，反应温度为60℃-80℃，制得5-氯-6-（2，3-二氯苯氧基）-2-巯基-苯并咪唑；

第三，将第二步获得的5-氯-6-（2，3-二氯苯氧基）-2-巯基-苯并咪唑与硫酸二甲酯、氢氧化钾在甲醇中反应，反应温度为0℃～25℃；生成三氯苯达唑。

进一步，在第二步中，采用活性碳脱色。

本发明的合成化学方程式如下：

说明书附图：

图1为4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺的图谱；

图2为5-氯-6-（2，3-二氯苯氧基）-2-巯基-苯并咪唑的图谱。

具体实施方式：

下面举例说明本发明的具体实施方式。

实施例1：本发明所述三氯苯达唑的制备步骤如下：

第一步，4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺的制备，即反应式中的化合物III：

在反应釜中加入l，2，3-三氯苯43.5kg，50%氢氧化钾水溶液40kg，加热回流7小时后，加入二甲苯150L、4,5-二氯-2-硝基苯胺41.4kg和催化剂TBAB5kg，反应8小时，反应温度控制在125℃，在搅拌下缓慢冷却至室温，析出大量棕黄色结晶体，过滤，用冷冻二甲苯10kg洗涤结晶体，抽干，水洗至中性，烘干得到4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺54kg，收率：81%，熔点：145℃～150℃，在该物质的图谱如图1所示；其中，l，2，3-三氯苯为反应式中的化合物I；4,5-二氯-2-硝基苯胺为为反应式中的化合物II；

第二步，5-氯-6-（2，3-二氯苯氧基）-2-巯基-苯并咪唑的制备，即反应式中的化合物V：