[发明专利]5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮及其在治疗肺病中的用途

说明书

本申请是申请日为2010年2月18日，申请号为201080008233.6，发明名称为“5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮及其在治疗肺病中的用途”的发明专利申请的分案申请。 

【技术领域】

本发明涉及β促效剂治疗的新颖方法，尤其用于治疗哺乳动物的诸如哮喘以及慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease；COPD）等呼吸道疾病，同时使全身性β促效剂的作用最小。本发明还提供适合用于所述新颖方法的医药组合物以及吸入器。 

【发明背景】 

5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮是一种有效、长效、选择性β2肾上腺素受体促效剂（β2adrenergic receptor agonist）且描述于WO2006/122788中。其具有以下所示的结构： 

该化合物的盐形式描述于WO2008/095720中。 

目前可用的长效β2肾上腺素受体促效剂包括沙美特罗（salmeterol）（2-(羟甲基)-4-{1-羟基-2-[6-(4-苯基丁氧基)己基胺基]乙基}苯酚）以及福莫特罗（formoterol）（N-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[1-(4-甲 氧基苯基)丙-2-基胺基]乙基]苯基]甲酰胺）。 

肾上腺素（adrenaline）是一种主要与交感神经系统相关的激素以及神经传递素（neurotransmitter）。其帮助控制心脏、血管、气管以及消化道器官的功能。肾上腺素促效剂模拟肾上腺素对肾上腺素受体的作用。肾上腺素受体分为五个种类：α1、α2、β1、β2以及β3。模拟肾上腺素对β2肾上腺素受体的作用的化合物适用于治疗呼吸道疾病，因为其会引起平滑肌收缩，从而导致支气管扩张。 

然而，与使用β2肾上腺素促效剂治疗呼吸道疾病有关的一个问题是与全身性的β肾上腺素受体促效作用有关的副作用危险。这些危险可包括（例如）心率增加（心跳过速）、心悸失眠、焦虑、恶心以及颤抖。心率增加以及心悸可能在罹患原有心脏病状或因心跳过速而加重的病状的患者中尤其危险，所述病状例如为动脉粥样硬化、冠状动脉再狭窄或斑块、心律不整倾向、心绞痛、心肌梗塞、由以前心脏病发作引起的损伤以及郁血性心脏衰竭。 

因此，需要β2肾上腺素促效剂的疗法，尤其是用于呼吸道疾病（特别是哮喘以及COPD）的疗法，所述疗法使通常与β2肾上腺素促效剂相关的有害的全身性副作用最小。 

【发明内容】

现已发现5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮具有大的治疗窗（therapeutic window）且可在甚至极低剂量下对肺部产生最大治疗作用。特别是，已经发现，低剂量使全身性的肾上腺素促效副作用最小，而不损失药剂的效能。 

因此，在第一实施例中，本发明提供一种化合物，所述化合物为 外消旋体、立体异构体或立体异构体混合物的形式的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮或其医药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物用于治疗哺乳动物的与β2肾上腺素受体活性相关的肺部疾病或病状的方法中，其中所述化合物通过吸入途径以每次吸入小于5微克的计量标称剂量施用。 

如上文所述，罹患原有心脏病状或因心跳过速而加重的病状的患者尤其处于全身性β促效剂副作用（诸如心跳过速）的危险中。 

因此，在第二实施例中，本发明提供一种化合物，所述化合物为5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮或如本文所定义的其医药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物用于治疗如本文所定义的哺乳动物的如本文所定义的与β2肾上腺素受体活性相关的肺部疾病或病状的方法中，而不在所述哺乳动物中产生全身性肾上腺素作用。 

本发明的第三实施例是一种化合物，所述化合物为5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮或如本文所定义的其医药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗如本文所定义的哺乳动物的如本文所定义的与β2肾上腺素受体活性相关的肺部疾病或病状的方法中，其中所述哺乳动物罹患原有心脏病状或因心跳过速而加重的病状。