[发明专利]具有噻二唑骨架的截短侧耳素类衍生物及其制备方法、应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种截短侧耳素类衍生物及其制备方法，属于化学药物领域。

背景技术

抗生素的发现和使用在人类历史上具有极为重要的意义。但是在过去的30年来，抗生素的广泛使用甚至滥用，引起众多细菌产生了日益严重的耐药性。由于耐药性的产生，导致本来疗效较好的药物疗效降低或者失效。尤其是引起呼吸道疾病的金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、肺炎链球菌（Staphylococcus pneumoniae）和结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）等耐药菌，每年引起二百多万人的死亡，严重的危害了人类的健康。

截短侧耳素（化学结构式如下）是上世纪50年代发现的天然抗生素，研究表明，该化合物及其某些衍生物对耐药的革兰氏阳性菌和支原体具有明显的抗菌活性和优良的药代动力学性质，并与其他抗生素无交叉耐药的特性。目前，已上市的截短侧耳素类药有三种：分别是泰秒菌素（tianmulin）、沃尼妙林(Valnemulin)、瑞他莫林(Retapmulin)。其中前两种药物作为兽用药物，临床上主要用于动物呼吸道疾病的治疗或预防，后一种为人用皮肤感染治疗药物。除此之外，BC-7013和BC-3205是最近几年开发的人用药物，用于细菌感染治疗，尤其是针对耐药菌的感染，目前这两种药物已经完成I期临床实验。

截短侧耳素分子结构式

截短侧耳素C14的侧链是进行化学修饰的主要位点。但其酯基结构却是截短侧耳素活性的必需基团，如果将酯基水解为羟基则抗菌活性消失。因此，国内外对截短侧耳素C14的侧链的结构修饰研究一般是在保留酯基结构的前提下，在C22位进行改造，这样能够大大提高其抑菌活性和生物利用度。构效关系表明，C-14位侧链连接中性集团或酸性集团的化合物抗菌活性极低，接两个碱性中心侧链的衍生物其活性也较低。而接一个碱性中心的硫醚基侧链，其衍生物活性就会发生决定性的改进。在硫醚基的侧链中，带支链的衍生物活性要比无支链的活性强，如沃尼秒林的抗菌活性明显优于泰秒菌素。

截短侧耳素及其衍生物主要是通过抑制肽基转移酶的活性而使蛋白质合成受阻，从而达到抑菌作用。该类化合物是通过其三环核心定位在50S亚基核糖体的肽基转移酶中心，而三环核心的突出部分覆盖了结合的位点，由此直接抑制了肽键的形成。正是由于截短侧耳素的这种独特的作用原理，所以这类药物和其他药物之间不会出现交叉耐药性，尤其对耐药的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和结核分枝杆菌等有良好的抑制作用。因此，该类化合物的研制具有十分重要的意义。

以噻二唑为骨架的多数化合物具有广泛的生物活性，如抗菌、抗肿瘤、抗抑郁症等。推测截短侧耳素类衍生物中如果含有噻二唑基团，其生物活性则有可能能够提高。因此设计并合成出一系列具有噻二唑骨架的截短侧耳素类新衍生物，通过合成这些衍生物，以期筛选出生物活性比较好的截短侧耳素类新化合物。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了吸收好，抗氧化疗效好的抗氧化清除自由基的组合提取物。

本发明的目的通过以下技术方案来具体实现：

具有噻二唑骨架的截短侧耳素类衍生物，化学结构式如I或II：

（I）

或

（II）

其中：式（I）中R₁=Cl、OCH₃或NH₂；式（II）中=、、、、或。

上述具有噻二唑骨架的截短侧耳素类衍生物的制备方法，包括如下步骤：

步骤一、22-O-（4-甲苯磺酰基）氧乙酰基姆体林（中间体1）的合成

将截短侧耳素和对甲苯磺酰氯溶于甲基叔丁基醚和H₂O混合物中，然后缓慢滴加浓度为30-50wt%的氢氧化钠溶液，加热回流反应20-80min，生成的白色产物趁热过滤，然后用甲基叔丁基醚和水分别洗涤所得的白色产物，干燥得到白色粉末，即为22-O-（4-甲苯磺酰基）氧乙酰基姆体林，无需纯化，直接用于下一步；

步骤二、14-O-（碘乙酰基）姆体林（中间体2）的合成

在步骤一所得白色粉末溶于丙酮溶液中，加入稍过量KI，回流，然后过滤，滤液在室温下直接重结晶出淡黄色的中间体14-O-（碘乙酰基）姆体林；

步骤三、14-O-[(2-氨基-1,3,4,-噻二唑-5基)巯乙酰基] 姆体林（中间体3）的合成