[发明专利]一种抑制细胞增殖的硫酸酯化的硫酸乙酰肝素

说明书

技术领域

本发明涉及一种硫酸酯化的硫酸乙酰肝素(Heparan Sulfated, HS)，其制备方法及抑制细胞增殖方面的应用。

背景技术

HS是一种广泛存在于细胞表面和细胞外基质(ECM)中的结构复杂的多糖类化合物，由葡萄糖醛酸(GlcA)和氨基葡萄糖(Glucosamine)二糖单元通过糖苷键重复聚合而成，其结构如图1[Sanaullah Khan, Elizabeth Rodriguez, Rima Patel,Jayesh Gor, Barbara Mulloy, Stephen J. Perkins. The Solution Structure of Heparan Sulfate Differs from That of Heparin. J Biol Chem. 2011, 286(28): 24842–24854]，其中氨基葡萄糖的残基能够被N-乙酰化，N-和O-硫酸化修饰，葡萄糖醛酸残基能够被异构化为艾杜糖醛酸(IdoA)残基。

肿瘤侵袭和转移是肿瘤发生和演进过程最危险阶段，也是肿瘤恶性发展的标志，临床肿瘤患者约有80%以上死于肿瘤侵袭和转移。血管内皮生长因子( vascular endothelial growth factor，VEGF)可以促进内皮细胞增殖、诱导毛细血管芽生，增加毛细血管通透性，促进细胞移行和抑制细胞凋亡。正常体内环境中HS蛋白聚糖与VEGF等细胞因子以结合状态存在，当机体发生癌变后，硫酸乙酰肝素酶(Heparan Sufated Enzyme, HPSE)表达量提高，使得HS被降解，VEGF等细胞因子释放成自由分子，从而刺激机体癌变部位新生血管生成，为肿瘤的增殖提供营养。而加入外源性的HS则可以从一定程度上缓解上述过程。通HPSE降解HS，从而摧毁癌症部位的细胞外基质和血管壁是肿瘤实现迁移的途径之一。加入外源性的HS竞争结合肿瘤微环境中的HPSE，能减轻该酶细胞外基质的降解和血管壁的破坏，从而抑制肿瘤细胞对其他组织的侵袭和迁移。

由于高纯度HS制备较为困难，并且天然HS用于肿瘤治疗时效果不显著，目前利用HS治疗肿瘤还没有得到广泛应用。但HS的结构类似物和衍生物的研究却成为人类寻找癌症治疗潜在药物的新方向。目前已有数十种HS的结构类似物正在研究中，其中PI-88(硫酸化磷酸甘露戊糖)和PG545(类固醇和长链烷烃修饰的HS寡糖)已经被作为抗肿瘤药物进行临床试验研究。硫酸酯化是一种多糖结构修饰方法，通过硫酸酯化对多糖结构中自由羟基、乙酰基和羧基进行取代而改变多糖的理化性质和生物活性。对具有潜在抗肿瘤活性的HS进行硫酸酯化修饰有可能提高其在抗肿瘤领域的应用性。

发明内容

本发明提供了一种结构通式为图2所示的硫酸酯化的HS。