[发明专利]达沙替尼与非线性构型聚乙二醇的结合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种达沙替尼与非线性构型聚乙二醇形成的结合物，尤其是与四分支聚乙二醇形成的结合物及其药物组合物。

背景技术

慢性粒细胞白血病（CML）是一种影响血液及骨髓的恶性肿瘤，可发生于全部年龄，但大多数为中年或老年人群，且男性患者稍微多于女性。在西方人群中，CML患者占全部成人白血病的15%-20%。根据临床意义的性状和研究，慢性粒细胞白血病通常被分为三类。在没有介入因素的情况，通常起始于“慢性期”，之后经过数年后进入“加速期”，最终到“急变期”。急变期是慢性粒细胞性白血病的最终阶段，其病理状况近于急性白血病。如果药物治疗及早，其通常会停止这一累进过程。

在慢性粒细胞性白血病的慢性期阶段中，伊马替尼（Imatinib，商品名为“格列卫”，Gleevec）是首选的酪氨酸激酶抑制剂。此药于2001年经过美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。伊马替尼已经证明可以抑制大多数慢性粒细胞性白血病患者（65-75%）的体内骨质增生疾患（细胞遗传反应）。但由于许多肿瘤细胞BCR-ABL激酶区突变，导致很多患者对伊马替尼产生耐药性。为此，一些新型产品得到推广。其中一种名为达沙替尼（Dasatinib，商品名为“扑瑞赛”，Sprycel），其可以阻断多种致癌蛋白，并于2007年经过FDA的批准用于既往治疗失败或不耐受的CML的所有病期患者，同时还用于治疗对其他疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性的ALL成人患者。

达沙替尼结构式如式（XII）所示：

临床试验表明，达沙替尼的疗效超过使用高剂量伊马替尼疗效，且未发现其耐药性，但在使用过程中，仍存在发热、胸膜积液、发热性中性粒细胞减少、胃肠道出血、肺炎、血小板减少、呼吸困难、贫血、腹泻和心脏衰竭等不良反应。此外，FDA还于2011年10月公告了达沙替尼可能会增加肺动脉高压的风险，因此，FDA决定将这一风险信息添加到扑瑞赛药品说明书的警告与注意事项当中。因此，对达沙替尼及其衍生物进行相应的修饰有助于增加其疗效，降低可能的毒副作用。

聚乙二醇（PEG）修饰技术是近年来迅速发展起来的一项新型给药技术，主要应用于注射给药系统。它是一种将聚乙二醇活化后连接到药物分子或表面的技术。药物小分子经过聚乙二醇修饰后，主要具有以下优点：1、增加药物的水溶性；2、降低毒性；3、延长药物循环半衰期，减少用药次数，提高病人依从性，提高生活质量，降低治疗费用；4、减少酶降解作用，提高生物利用度；5、降低血脑屏障透过率，减少中枢副作用。与聚乙二醇连接后，药物的药代动力学发生了改变，进而改变药效学。特别是聚乙二醇能使血药浓度维持或接近目标浓度的时间延长，使药物的药效得以充分地发挥。此外，偶联有聚乙二醇的药物，除水溶性得到极大改善外，更重要的是能达到一种“被动靶向”给药的目的。被动靶向作用的机制在于大分子前体药物在肿瘤组织的有效渗透，其渗透能力与聚乙二醇分子大小及结构类型等因素密切相关。

已公开的发明WO2010120387中，虽利用聚乙二醇等对酪氨酸激酶抑制剂类（替尼类）抗肿瘤药物进行修饰，但并未充分考虑聚乙二醇分子大小及空间结构类型等因素，选用的聚乙二醇分子为单功能或双功能线性构型分子。这类线性聚乙二醇用于小分子药物的修饰时，明显的缺点在于载药量偏少，无效分子的比例较大，可能带来代谢、清除等方面的问题。

发明内容

本发明采用非线性构型聚乙二醇对达沙替尼进行结构修饰，增加小分子药物的水溶性，使其可以开发成针剂或其他适合的剂型。

本发明的一个方面提供一种通式I所示的达沙替尼与非线性构型聚乙二醇的结合物

其中，Core为非线性构型聚乙二醇的核心结构，选自季戊四醇、甲基葡萄糖苷、蔗糖、二甘醇、丙二醇、甘油或聚甘油的羟基去除氢的残基；P为数均分子量为300－60000道尔顿的聚乙二醇类残基；X为单键、—CH₂CO—、—CH₂CH₂OCO—或—CH₂CH₂NHCO—；并且i为3，4，6或8。

在一些实施方案中，所述结合物如通式II所示：

其中，n为30到200的整数；X为单键，—CH₂CO—，—CH₂CH₂OCO—或—CH₂CH₂NHCO—；D为如结构III的达沙替尼残基：