[发明专利]含有免疫抑制剂的眼用乳剂

说明书

本发明涉及在含有油，并优选还含有四丁酚醛(tyloxapol)的特定介质中包含作为活性成分的免疫抑制剂的眼用组合物，优选眼用乳剂，并且该眼用组合物适合治疗眼睛疾病状态，特别适合治疗干眼病。

在本发明的含意中，干眼病涉及与眼睛干涩和/或泪液缺乏相关的任何疾病状态，包括但不限于与来自角膜表面的流体的病理蒸发相关的疾病状态，或者与有缺陷的泪液膜相关的疾病状态，或者更通常为由于不能充分产生泪液而造成的任何角膜干燥或结膜干燥，以及由此导致的诸如角膜炎或角膜上皮糜烂的疾病状态。例如干燥性角结膜炎(KCS)、特应性干躁性角膜结膜炎(AKC)和春季角结膜炎(VKC)均是干眼疾病。

环孢菌素(cyclosporin)是一大类具有诸如免疫抑制剂和抗炎应用的多种药物应用的肽化合物。环孢菌素包括环孢菌素A、B、C和D。最为广泛研究的环孢菌素是环孢菌素A及环孢菌素A衍生物。其它普通的免疫抑制剂是西罗莫司(sirolimus)或他克莫司(tacrolimus)及其衍生物。

已经描述了环孢菌素的水包油型眼用乳剂，并且Allergan以商标名将该乳剂商品化(0.05％环孢菌素眼用乳剂)。

美国专利第4,839,342号描述了环孢菌素在治疗免疫性干燥性角结膜炎(KCS)的用途，以及增加泪液缺乏眼睛中泪液产生的方法，特别针对患有免疫介导的泪腺功能异常的患者。该专利中公开的方法包括将含有的环孢菌素(优选环孢菌素A)与为橄榄油、花生油、蓖麻油或矿物油的药物赋形剂一起给药。

Shulin Ding和Orest Olejnik在1997年11月3日的AAPS年会上公开了展示板，该文献涉及使用0.1％至0.4％环孢菌素且环孢菌素/蓖麻油的重量比为0.08的基于蓖麻油的水包油型乳剂。该展示板公开了该油中环孢菌素A的最佳浓度为7.4％重量比，这低于环孢菌素在特定的油介质(vehicle)蓖麻油中的溶解度(10％重量比)。

WO 2005/032577描述了治疗人类眼睛的方法，其包括将含有低于0.1％环孢菌素并且具有低于0.08的环孢菌素/蓖麻油重量比的乳剂给药。

虽然以上引用的专利申请描述了其它的油类，环孢菌素在任何油介质中具有相同的行为对于本领域技术人员是并不明显的，因为其在所有油类中不具有相同的溶解度，并且环孢菌素在一种油性介质中的生物利用度并不给出关于其在另一种油介质中的生物利用度的信息。

乳剂是由两种不相混溶的液相组成的体系，将其中一相以微滴形式分散在另一相中，是通过第三种组分-乳化剂来稳定的体系。乳剂内在是不稳定的，因而乳化剂对于乳剂的最初形成和长期稳定性是必不可少的。

由于液滴的尺寸很小，亚微米或纳米乳剂可以呈现为透明，并且布朗运动防止了沉降或分层，因此提供了增加的稳定性。

当由于分层(密度差异)、奥斯特瓦尔德熟化(歧化)、絮凝(通过颗粒间碰撞而聚集)以及聚结(单独的液滴的融合)而导致相分离时，出现乳剂的不稳定性。重要的区别在于絮凝通常是可逆的，而聚结是不可逆的。液滴聚结的过程是乳剂随时间而粗化的正常行为，粗化是指液滴的平均粒度随着储存而增大。

较大聚集物的存在促使更快的分层，因此促进了聚结。这对于多分散系来说尤为真实，其中不同的分层速率产生了增加的液滴遇见率。因此，乳剂的液滴大小分布控制乳剂的性质，例如长期稳定性。

因此，除了药物含量均一性以外，单峰液滴总体还有益于提高稳定性，所述药物含量均一性对于正确的药物剂量给药的药物应用是必要的。

虽然诸如的现有技术中的制剂当前可以用于治疗难于治疗的疾病状态，但是已知现有技术中的制剂的生物利用度并不是最佳的，并且的一个已知的缺点例如是需要数周来获得完全的作用。此外，诸如的基于蓖麻油的环孢菌素乳剂呈现双峰液滴总体(Ding,AAPS 1997的摘要)。由于小油滴的聚结，预计这样的制剂具有减少的贮藏寿命。

因此，亟需使用具有至少相同的物理化学稳定性和改善的药物生物利用度的乳剂来治疗干眼疾病状态的其它解决方案。在本发明的意义上，生物利用度指在给药后，靶眼组织中可以检测到的药物的百分比。可以从药效学(对环孢菌素的生物反应的量化)或从药物代谢动力学(实际药物浓度的量化)来完成该药物的检测。

此外，患有干眼病的患者具有非常敏感的眼睛，并且本发明的目的是提供舒适感以及治疗的组合物。

本发明的目的是提供具有这些性质的眼用乳剂。因此，本发明的乳剂包含成分的组合，使它们可以适应稳定性和生物利用度的要求。