[发明专利]特别是用于电离子透入疗法的、含有罗替戈汀盐（酸或NA）的药物组合物

说明书

本申请是申请日为2010年6月24日、申请号为201080028021.4、发明名称为“特别是用于电离子透入疗法的、含有罗替戈汀盐（酸或NA）的药物组合物”的中国发明专利申请的分案申请。 

技术领域

本发明涉及6-(丙基-(2-噻吩-2-基乙基)氨基)四氢萘-1-酚(罗替戈汀)的新盐、其作为药物例如治疗帕金森病、RLS、纤维肌痛和/或抑郁症的药物、特别是通过电动给药的药物的应用。 

在另一个方面中，本发明分别涉及用于罗替戈汀和/或其盐改进的电转运递送的装置、组合物和方法。 

本发明提供了适合于电离子透入疗法的药物制剂，其提供增强的将罗替戈汀电离子透入疗法递送至至少一种靶组织。这些制剂的特征还在于所述盐在水溶液中良好至极佳的溶解性。本发明还提供了罗替戈汀在至少一种靶组织中的给药方法和/或治疗患者上述列出的疾病之一的方法，其通过电离子透入疗法递送本发明的制剂来进行。 

本发明涉及包含罗替戈汀的至少一种酸加成的盐的药物组合物及其应用，特别是在电离子透入疗法递送系统中的应用。本发明还涉及这些罗替戈汀的酸加成的盐在治疗CNS障碍如帕金森病和/或不宁腿综合征中的应用。本发明还涉及新的罗替戈汀酸加成的盐，特别是罗替戈汀磷酸二氢盐（rotigotine dihydrogen posphate）。 

背景技术

罗替戈汀是具有以下所示结构的化合物(-)-5,6,7,8-四氢-6-[丙基-[2-(2噻吩基)乙基]-氨基]-1-萘酚的国际非专利药名(INN)： 

罗替戈汀是非麦角类(non-ergolinic)D1/D2/D3多巴胺激动剂，其与多巴胺在结构上相似且具有相似的受体特征，但受体亲和力较高。 

与其它非麦角类多巴胺激动剂相比，罗替戈汀具有显著的D1活性，其促成更强的生理作用。 

与麦角类(ergolinic)化合物相比，罗替戈汀对5HT₂B受体的亲和力非常低，因此引起纤维化的危险低。对非多巴胺能受体的作用(例如5-HT₁A激动和A_2B拮抗)可能促成其它有益作用，例如抗运动障碍活性、神经保护活性和抗抑郁作用。 

罗替戈汀被公开作为治疗患有帕金森病(在WO2002/089777中描述)、帕金森叠加综合征（Parkinson’s plus syndrome）(在WO2005/092331中描述)、抑郁症(在WO2005/009424中描述)和不宁腿综合征(在WO2003/092677中描述)的患者以及治疗或预防多巴胺能神经元损失(在WO2005/063237中描述)的活性剂。 

已经测试了罗替戈汀的游离碱形式或作为罗替戈汀盐酸盐的形式。 

不宁腿综合征(RLS)是一种神经学疾病，其表示自身为腿错误感觉，伴随强烈的动态冲动。RLS综合征包括麻刺感、牵拉感、酸痛、瘙痒、烧灼感、痛性痉挛或疼痛，导致人不可抗拒的冲动运动。这种疾病在所涉及的人静止时频繁发生。疗法研究揭示出使用多巴胺激动剂、阿片制剂、苯并二氮杂类、卡马西平、可乐定或左旋多巴(L-DOPA)与多巴脱羧酶抑制剂组合的单一疗法治疗得到的不同结果。L-DOPA在治疗RLS中的应用已经成为特别大数量的论文的主题。长期L-DOPA疗法导致疾病明显减轻且睡眠和生活质量改善。大部分常用单一疗法的缺点在于，活性成分的量必须逐步增加以确保治疗成功。令人意外的发现已经证实包含罗替戈汀的跨表皮（transepicutaneous）组合物的单一疗法的给药尤其是在使用罗替戈汀作为活性物质的贴剂组合物形式时导致抑制和减轻RLS症状。 

据信，帕金森病主要因黑质中多巴胺能神经元变性导致。帕金森病主要是中年以上的疾病且等同地影响男性和女性。帕金森病的最高发生率在70岁以上的年龄组中，其中帕金森病以占人群1.5-2.5%存在。发作时的平均年龄为58-62岁且大部分患者发生帕金森病的年龄在50-79岁。在美国有约800,000人患有帕金森病。帕金森病的临床诊断基于存在的特征性体征。已知该病在临床表现方面是逐步发作、缓慢进展和可变的。证据启示纹状体的多巴胺含量在症状发生前降至低于在年龄匹配的对照组中发现的水平20%。 

已经特别尝试用L-多巴(左旋多巴)治疗帕金森病，这仍然是帕金森病疗法的黄金标准。左旋多巴作为多巴胺前体通过血脑屏障，然后在脑中转化成多巴胺。L-多巴改善了帕金森病症状，但可能导致严重的副作用。此外，该药物在治疗的前2-3年后倾向于失去其有效性。5-6年后，仅有25%-50%的患者维持改善。