[发明专利]4-氨基-3-喹啉甲腈衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种4-氨基-3-喹啉甲腈衍生物的制备方法。

背景技术

4-氨基-3-喹啉甲腈衍生物是一类具有生物活性的药物前体，也是制备具有3-腈基喹啉母核的络氨酸酶抑制剂药物的重要中间体。

具有3-腈基喹啉母核的络氨酸酶抑制剂药物或正在开发的潜在化合物，如博舒替尼(Bosutinib)、培利替尼(Pelitinib)及来那替尼(Neratinib)等，其结构式为：

已经公开的有关上述化合物的合成合成方法的报道，除去侧链官能团的转化方法及转化次序有较多的变化外，对于3-喹啉甲腈母核成环的研究主要有如下几条合成途径：

世界专利第WO2003/093241号、第WO2004/075898号、第WO2002/44166号、美国专利第US99/0406573号以及中国专利第CN101012225A号分别揭示了博舒替尼的各种制备方法；世界专利第WO2004/032909号、第WO2004/066919号、美国专利第US2005/0026933号、第US2005/065181号、第US2005/0059678号、《Journal of Medicinal Chemistry》2003年第46卷第49页以及《中国医药工业杂志》2013年第44卷第125页则分别揭示了培利替尼的各种制备方法；世界专利第WO2004/032909号、第WO2004/066919号、第WO2005/034955号、第WO2006/127207号、第WO2011/077095号、美国专利第US2005/065181号、《Journal of Medicinal Chemistry》2005年第48卷第1107页以及《中国药物化学杂志》2008年第18卷第355页则分别揭示了来那替尼的各种制备方法。上述三种化合物的各种制备方法均以苯胺衍生物(V)为起始原料，经过与(Z)-3-乙氧基-2-腈基-丙烯酸乙酯(VIa)或乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(VIb)进行缩合和环化反应，制得4-氧代-3-喹啉甲腈衍生物(VII)，中间体(VII)与氯化剂反应生成4-氯-3-喹啉甲腈衍生物(VIII)，中间体(VIII)与4-位含有氨基的侧链发生取代反应制备得到目标化合物博舒替尼、培利替尼或来那替尼。

世界专利第WO2003/093241号还报道了一种与上述工艺类似的制备方法，所不同的是以邻甲酸酯苯胺衍生物(IX)为原料，先和DMF-DMA缩合生成中间体(X)，中间体(X)在有机金属锂试剂作用下成环生成4-氯-3-喹啉甲腈衍生物(VII)，后经氯化取代制备制得目标化合物博舒替尼。

世界专利第WO2009/149622号报道了一种成环方法：以邻氨基苯乙酮衍生物(XI)为原料，经过溴化(XII)、腈基取代(XIII)和DMF-DMA缩合成环得到4-氧代-3-喹啉甲腈衍生物(VII)。

世界专利第WO2005/019201号报道了另一种4-位取代和成环协同完成的工艺路线：以2，4-二氯-5-甲氧基苯胺苯胺为原料，与腈基乙酸酰化生成N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-2-腈基乙酰胺(IXV)，中间体(IXV)与苯胺衍生物(V)缩合生成亚胺缩合物(XV)，中间体(XV)与三氯氧磷氯代后再发生成环反应得到4-氨基取代-3-喹啉甲腈衍生物(XVI)，(XVI)再经过侧链R₁和R₂的官能团转换制得博舒替尼。

中国专利第CN101792416A号报道的是由邻甲酸酯苯胺衍生物(IX)与腈基乙醛缩二乙醇发生缩合反应生成亚胺衍生物(XVII)，中间体(XVII)在碱性条件下环合生成4-氧代-3-喹啉甲腈衍生物(VII)。

综上所述，上述各种制备方法尽管存在差异，但有一个共同点：即均通过形成4-氧代喹啉环(VI)，再通过其氯代反应生成4-位的氯代物(VII)，该氯代物(VII)与相应的带氨基侧链发生取代反应，从而实现目标产物的制备。显然，氯代过程中的剧毒品三氯氧磷、三氯化磷或二氯亚砜等氯化剂的使用将会对环境造成严重影响。所以，开发一种新的合成路线及新型中间体，对于实现该类药物的产业化和促进原料药的经济技术发展具有重要的现实意义。

发明内容