[发明专利]一种水油兼溶的芳氧苯氧丙酸酯类衍生物制备及应用研究

说明书

技术领域：

本发明涉及一种水油兼溶的新型芳氧苯氧丙酸酯类衍生物制备及除草活性。

背景技术：

芳氧苯氧丙酸酯类化合物(APP)是乙酰辅酶A羧化酶(ACCase)抑制剂中重要的一种，是一类高效防除禾本科杂草的除草剂，也是一类处于迅速发展、不断有新品种问世的除草剂类型。20世纪70年代日本石原产业公司成功开发APP类除草剂的第一个产品禾草灵。1971年Hoechst公司也独立开发了禾草灵，并于1972年申请了专利，在1975年成功上市。从此，该类除草剂得到了化学家们的青睐。Hoechst公司率先申请了第一个含稠杂环的APP的专利，这就是后来商品化的精恶唑禾草灵(fenoxaprop-P-ethyl)和噁唑禾草克(Fentiaprop-ethyl)。

传统农药剂型以乳油、可湿性粉剂、粉剂和颗粒剂为主，伴随着农药新剂型的研制与开发，未来会朝向水剂、水乳剂及微乳剂等方向发展，从这一发展趋势上来讲，这就对即将开发成功的新农药分子提出了更高的要求，不但要高效、低毒、安全及与环境友好，同时还希望药物分子具有一定的水溶性，如果药物分子具有良好的水溶性就可以配成水剂直接使用，这样既可以降低生产成本又可减少药物分子配成某种制剂时需要加入大量溶剂、表面活性剂、助剂及渗透剂等所带来的环境污染。从这方面来讲，药物分子良好的水溶性是有很重要的意义的。同时，具有一定水溶性和脂溶性的药物分子，也是药物有效穿过生物膜所必须的。

(R)-2-[4-(6-氯苯并恶唑-2-基氧)苯氧基]丙酸乙酯即精恶唑禾草灵是芳氧基苯氧基丙酸类除草剂中开发成功较早的一个重要品种，适用于棉花、甜菜、油菜等阔叶类植物田的除草，对稗草、狗尾草、宿根高粱等禾本科杂草有较好的防治效果，其商品化品种主要剂型为6.9％的精恶唑禾草灵浓乳剂和10％的精恶唑禾草灵乳油。这些剂型中也大量使用甲苯、二甲苯等芳香烃类有机溶剂，一方面造成了资源的浪费，另一方面也造成严重的的环境水体污染。

本发明的目的是通过调节芳氧苯氧丙酸酯类衍生物的水溶性和脂溶性，使它们能达到一个很好的平衡，减少生物体外的损失，从而提高药物的利用率。为此我们选取精恶唑禾草灵原药为先导分子，在保留原药分子药效基团的基础上，对酯基末端进行修饰。新设计合成的芳氧苯氧丙酸酯类衍生物有两个相同的结构特点：它们有一个亲酯性的部分(油溶性部分)和一个在生理PH条件下质子化形式存在的一级，二级，或三级氨基团(水溶性部分)。这样的水溶-油溶的平衡是药物有效穿过生物膜所必须【Susan Milosovich，et al.J.Pharm.Sci.，82，227(1993)】。带有正电荷的氨基大大增加了药物的溶解度。这点可以从实验操作中可以看到：在产品后处理中，未成正离子的化合物溶于石油醚而不溶于水，变成季胺盐后，化合物存在于水层，而不溶于石油醚。在多数情况下，药物的溶解度是吸收过程中最慢和限制速度的步骤。当这些新型化合物做成药剂时，它分子中氨基会与细胞膜的磷酸盐端基键合。因此，药物在生物膜外侧的局部浓度很高从而有助于这些药物通过高浓度区域到低浓度的区域。当这些药物分子进入到生物膜以后，亲水性部分会推动药物进入到半液态的浓缩水溶液的细胞质。

发明内容：

本发明的目的是提供一类结构新颖的芳氧苯氧丙酸酯类衍生物及其盐的化合物及合成方法，该类化合物具有优异的除草活性。

本发明提供了一种结构新颖的芳氧苯氧丙酸酯类及其盐的化合物，如通式(I，II)所示：

其中：

n＝0，1，2，3，4，5...或(CH2)n代表带有支链的烷基；Y代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，乙酰水杨酸根，柠檬酸根，水杨酸根，对甲苯磺酸根，硫酸氢根，或其他负离子。R1代表1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烯基、或者芳基；R2代表1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烯基、或者芳基；或R1、R2选自如下结构：

本发明较为优选的化合物为：

n＝1～4，Y为酸根离子，R1，R2选自H，C1-C4烷基或R1＝R2选自如下结构：

本发明较为优选的更化合物为：

式中，手性碳原子为R型

本发明的通式化合物(I，II)如下方法制备：