[发明专利]3,3’-偶氮双[6-(丁酰氧基)苯甲酸]及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于抗溃疡性结肠炎药物技术领域，涉及3,3’-偶氮双[6-(丁酰氧基)苯甲酸]及其制备方法和应用。 

背景技术

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种主要累及直肠、结肠粘膜的慢性非特异性炎症，临床表现主要为腹泻、腹痛、粘液血便等；其病理改变为弥漫的组织反应，包括溃疡形成、隐窝脓肿、小血管炎症、杯状细胞减少以及各种类型炎细胞浸润等非持异性表现。可伴有多种自身免疫性疾病发生，如结节性红斑、关节炎、强直性脊柱炎、硬化性胆管炎、自身免疫性溶血性贫血等。病程迁延不愈长达十几年，甚至几十年并有癌变的可能。其发病率在欧美国家约为3～14.3/10万，在我国近10年来病例超过2万。流行病学资料提示，UC的发病率在国内外都有逐年增高的趋势。该病病因与发病机制尚不十分明确；难于治愈、极易复发；病程冗长，严重影响患者身体健康和生活质量，已被世界卫生组织列为现代难治病之一。 

发明内容

本发明解决的问题在于提供一种3,3’-偶氮双[6-(丁酰氧基)苯甲酸]及其制备方法和和用于制备治疗溃疡性结肠炎的药物用途。 

本发明是通过以下技术方案来实现： 

一种化合物，该化合物为3,3’-偶氮双[6-(丁酰氧基)苯甲酸]，其结构式为： 

化合物3,3’-偶氮双[6-(丁酰氧基)苯甲酸]的制备方法，包括以下操作： 

将丁酸酐与3,3’-偶氮双(6-羟基苯甲酸)用碱催化酯化反应，生成3,3’-偶氮双[6-(丁酰氧基)苯甲酸]； 

或者将丁酸酐与3,3’-偶氮双(6-羟基苯甲酸)加热回流反应，生成3,3’-偶氮双[6-(丁酰氧基)苯甲酸]。 

所述的碱催化酯化反应包括以下步骤： 

3,3’-偶氮双(6-羟基苯甲酸)溶于无水丙酮中，加入溶于无水丙酮的丁酸酐，再加入三乙胺，室温搅拌，充分反应后，真空浓缩溶剂；用水和乙酸乙酯萃取残留物，取有机层，分别用HCl、NaHCO₃洗涤，调节pH至中性，用无水硫酸钠干燥浓缩；将残留物溶解并上样于硅胶柱，以石油醚与乙酸乙酯的混合液作为洗脱液进行洗脱，收集产物，蒸除溶剂后，得3,3’-偶氮双[6-(丁酰氧基)苯甲酸]。 

所述的石油醚与乙酸乙酯是按照10:1～5的体积比混合得到洗脱液。 

所述的加热回流反应包括以下步骤： 

将3,3’-偶氮双(6-羟基苯甲酸)溶于丁酸酐，加热至81～82℃回流反应，充分反应后，用石油醚洗涤，过滤，得3,3’-偶氮双[6-(丁酰氧基)苯甲酸]。 

3,3’-偶氮双[6-(丁酰氧基)苯甲酸]在制备抗溃疡性结肠炎药物中的应用。 

所述的抗溃疡性结肠炎药物为减低粘膜损伤指数和疾病活动指数的药物。 

所述的抗溃疡性结肠炎药物为降低肠组织MPO水平的药物。 

与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果： 

本发明提供的3,3’-偶氮双[6-(丁酰氧基)苯甲酸]（OLZ-BA），是5-氨基水杨酸与丁酸的协同前药以治疗UC，当其口服进入结肠后，分解为5-氨基水杨酸和丁酸，然后二者共同作用于结肠病灶部位发挥治疗作用。 

本发明提供的3,3’-偶氮双[6-(丁酰氧基)苯甲酸]的制备方法，将1,3-二羟基丙酮与丁酸酐成酯合成化合物1,3-二丁酰氧基-2-羰基丙烷，再将其还原生 成1,3-二丁酰氧基-2-羟基丙烷；采用EDCI作为脱水剂，DMAP作为催化剂，将二丁酸酯1,3-二丁酰氧基-2-羟基丙烷与1,3-二丁酰氧基-2-羟基丙烷发生酯缩合反应，合成目标化合物。其合成路线简单，产率高。 

本发明提供的3,3’-偶氮双[6-(丁酰氧基)苯甲酸]，应于抗溃疡性结肠炎药物的制备，可有效减低小鼠粘膜损伤指数和改善DAI程度，降低肠组织MPO水平。与使用5-氨基水杨酸和丁酸钠混合物对照组相比，在多个检测指标及DAI指数均优于5-氨基水杨酸和丁酸钠混合物对照组。 

附图说明

图1为3,3’-偶氮双[6-(丁酰氧基)苯甲酸](OLZ-BA)对小鼠体重变化的影响图； 

图2为3,3’-偶氮双[6-(丁酰氧基)苯甲酸](OLZ-BA)对小鼠DAI指数变化的影响图； 

图3为3,3’-偶氮双[6-(丁酰氧基)苯甲酸](OLZ-BA)对小鼠肠重指数的影响图；