[发明专利]人CDKL3基因和EGFR基因治疗肿瘤的用途及其相关药物

说明书

技术领域

本发明涉及生物技术领域，具体地涉及单独的人CDKL3基因；以及人CDKL3基因和人EGFR基因协同治疗肿瘤的用途及其相关药物。

背景技术

目前肿瘤的基因治疗已经取得了蓬勃快速的发展，但是迄今为止，仍然存在很多需要解决的问题。目前用于肿瘤基因治疗的基因太少，能抑制肿瘤生长的基因为数不多，急需提供更多可利用的基因。另外，由于肿瘤的发生、发展、转移等过程是一个多基因参与、涉及多条信号通路的复杂网络系统，因此单个基因治疗或单一治疗方法往往疗效有限。因此，未来基因治疗发展的重点将在于挖掘并鉴定在临床上有重要价值的基因，探索多个具有不同抗肿瘤作用机理的基因联合治疗以及将多基因靶向药物联合治疗等。

CDKL3是类似于有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）家族和细胞周期依赖性激酶（CDK）家族的丝氨酸蛋白激酶（Yee KW,Moore SJ,Midmer M,Zanke BW,Tong F,Hedley D,Minden MD.NKIAMRE,a novel conserved CDC2-related kinase with features of both mitogen-activated protein kinases and cyc-lin-dependent kinases.Biochem Biophys Res Commun2003,308:784-792.Hanks SK,Quinn AM,Hunter T.The protein kinase family:con-served features and deduced phylogeny of the catalytic domains.Science1988,241:42-52.），这两大家族都参与信号转导、细胞周期调控、细胞迁移和细胞存活等生理过程（Miyata Y,Nishida E.Distantly related cousins of MAP kinase:biochemical properties and possible physiological functions.Biochem Biophys Res Commun1999,266:291-295.）。

CDKL3（cyclin-dependent kinase-like3）基因编码一条由455个氨基酸组成的多肽，又命名为NKIAMRE,定位于细胞质中，被认为是RNA聚合酶C末端磷酸化激酶复合物的一个组成成分（Yee KW,Moore SJ,Midmer M,Zanke BW,Tong F,Hedley D,Minden MD.NKIAMRE,a novel conserved CDC2-related kinase with features of both mitogen-activated protein kinases and cyc-lin-dependent kinases.Biochem Biophys Res Commun2003;308:784-792.Midmer M,Haq R,Squire JA,Zanke BW.Identification of NKI-AMRE,the human homologue to the mitogen-activated pro-tein kinase-/cyclin-dependent kinase-related protein kinase NKIATRE,and its loss in leukemic blasts with chromosome arm5q deletion.Cancer Res1999;59:4069-4074.）。正如基因名所示，CDKL3在序列上和CDK3（cyclin-dependent kinase3）最相似，而CDK3是编码一个对于哺乳动物细胞G1期到S期转变非常重要的激酶（Hofmann F,Livingston DM.Differential effects of cdk2and cdk3on the control of pBb and E2F function during G1exit.Genes Dev1996;10:851-861）。CDKL3编码的蛋白质也含有一个同样存在于MAPK家族和CDK家族中的高度保守的TXY（Threonine-X-Tyrosine）基序（Hanks SK,Quinn AM,Hunter T:The protein kinase family:con-served features and deduced phylogeny of the catalytic domains.Science1988;241:42-52.）。另外，在I亚区的两个氨基酸（丝氨酸和酪氨酸）残基与一个ATP结合域和一个典型的CDK负调节位点及其相似。NKIAMRE蛋白被认为是一个细胞周期蛋白结合结构域，此结构域也同样存在于CDK中（Midmer M,Haq R,Squire JA,Zanke BW.Identification of NKI-AMRE,the human homologue to the mitogen-activated pro-tein kinase-/cyclin-dependent kinase-related protein kinase NKIATRE,and its loss in leukemic blasts with chromosome arm5q deletion.Cancer Res1999;59:4069-4074.）。以上的研究提示，CDKL3基因似乎扮演着细胞周期转换或细胞调控的角色，它具有几个不同的功能，包括ATP&核苷酸结合、激酶活性和转移酶活性，所有的这些功能都和细胞周期调控和细胞增殖控制密切相关。有研究表明，CDKL3基因和与它同源的CDK3基因一样，通过促进细胞生长速率，缩短停滞期，提高蛋白产量来影响细胞周期（Matsuoka M,Matsuura Y,Semba K,Nishimoto I:Molecular cloning of a cyclin-like protein associated with cyclin-dependent kinase3(cdk3)in vivo.Biochem Biophys Res Commun2000;273:442-447.）。还有研究显示，和外周血淋巴细胞相比较而言，在两个攻击性的间变性大细胞淋巴瘤中能检测到NKIAMRE蛋白的高表达（Thompson MA,Stumph J,Henrickson SE,Rosenwald A,Wang Q,Olson S,Brandt SJ,Roberts J,Zhang X,Shyr Y,Kinney MC.Differ-ential gene expression in anaplastic lymphoma kinase-positive and anaplastic lymphoma kinase-negative anaplastic large cell lymphomas.Hum Pathol2005;36:494-504.）。这些发现提示CDKL3基因在肿瘤发病机制和肿瘤形成过程中起着一定的作用。