[发明专利]一种Tubulysin家族化合物关键中间体TUV的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，涉及一种天然抗癌药物Tubulysin的关键中间体TUV的制备方法。

背景技术

TUV是天然抗癌药物Tubulysin家族化合物（结构式如下）的关键中间体（虚线圈内区域所示）。

Tubulysin家族化合物

其中， Tubulysin D表现出的抗癌活性，其对人类KB-V1（多药耐药宫颈癌）细胞株的P-糖蛋白表达保有很强的抑制作用（IC50=0.31nM），并且Tubulysin A对HCT-15（多药耐药结肠癌癌）细胞系也有积极的抑制作用（GI50=0.12 nm）。前期活性研究表明Tubulysin A在抗血管生成方面也具有潜在的应用前景。Tubulysin A非竞争性抑制长春碱与微管蛋白的结合表明，Tubulysins结合肽的结合位点类似于长春花生物碱与肽结合的b-微管蛋白位点。与上市的抗癌药物如长春碱、紫杉醇、埃博霉素等相比，Tubulysin的活性是可达20-1000倍以上。此外，在水溶性方面Tublysins相比其它抗癌药物有着明显的优势，其对特定的癌细胞表现出超强的抗癌活性，使其成为新型抗癌新药研发中颇受关爱的目标分子之一。

TUV的化学结构式：

目前关于TUV的合成方法，国内外文献报道还不是很多,主要有以下几种路线：

2006年，德国化学家Alexander D?mling小组在路易斯酸BF3·Et₂O存在下采用一锅法，制得了TUV片段的前体，可惜的是产率仅有40%。而且与羟基相连的碳上发生的严重的差向异构化，其dr=3:1。然后主要构型的产物在强碱NaOH作用下水解得TUV，产率为62%（反应路线如下），

试剂与条件：a.BF₃·Et₂O,Boc-L-homovaline aldehyde,THF,-78℃;40%, 3:1 major isomer separated; b).NaOH,THF/H₂O (3:1), 62%.

2007年，Matteo Zanda小组对TUV的合成从半胱氨酸乙酯的盐酸盐出发，与丙酮醛反应后，用MnO₂氧化成所需的噻唑环得化合物，在路易斯酸催化下与异丁醛反应后迈克尔加成，在CBS-BH₃·Me₂S体系还原选择性得其异构体再经水解得TUV（反应路线如下）。该方法原料不易得，路线稍长，而且使用了HPLC纯化，难以应用。

  

试剂与条件：a) Pyruvaldehyde, NaHCO₃,EtOH/H₂O (1:1), 18 h, rt; b) activated MnO₂, acetonitrile, 50℃, 2 h,52% for 2 steps;c) isobutyraldehyde, TiCl₄,Et₃N, dry THF,-78℃ to rt,77%; d) BocNH₂,Sn(OTf)₂, acetonitrile, 3 h, RT,60%; e) (S)-CBS, BH₃Me₂S, dry THF, 0℃ to RT, 2 h,67; f) LiOH, THF/H₂O 4:1, 5 h, rt,98%.

2007年，Peter Wipf小组从氨基醇出发，经还原，氧化，加成等步骤制得一对异构体化合物（dr=2：1），然后制得TUV（反应路线如下）。该路线所用试剂昂贵，立体选择性差，难以应用。

试剂与条件：a) H₂,Pd/C,MeOH,Boc2O,92%;b)Dess-Martin,89%;c)sec-BuMgLi,60%;d) Ac₂O,Py;e)TBAF,63%;f)Dess-Martin;g)NaClO₂,2-methyl-2-butene,90%.