[发明专利]伊马替尼中间体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体而言，涉及一种伊马替尼中间体V及其制备方法，以及一种伊马替尼的制备方法。

背景技术

伊马替尼最早由瑞士诺华公司开发，是全球第一个获批上市的肿瘤信号传导抑制剂，临床上广泛用于治疗慢性骨髓性白血病。其商品名为格列卫，现已在美国、欧洲、日本等多个国家上市，应用形式多为其甲磺酸盐的形式。

伊马替尼的化学名称为：4-((4-甲基-1-哌嗪)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(3-吡啶)-2-嘧啶)氨基)苯基)苯甲酰胺，化学式如下式I所示：

伊马替尼在制备方面的专利较多，大体上可以分为以下几种路线：

路线1：代表文献为中国专利申请No.201110323143.2，其以中间体N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺经过酰化制备中间体N-(4-甲基-3-甲酰基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，然后再与甲磺酸-4-(3-吡啶基)-嘧啶进行取代反应，最后碱化得伊马替尼，其反应路线如下：

上述方法在制备过程中需要使用剧毒的碘甲烷，危险性高，不适合工业化大生产。

路线2：利用单氰胺合成胍基，然后再环合制备嘧啶环，代表文献有WO2004108699、WO2003066613等。代表合成路线有以下两条：

第一种为先用胍基环合，再对接制备伊马替尼：

第二种为先对接制备好胍基后再进行环合得到伊马替尼：

上述两种方法的缺点在于单氰胺合成胍基以及后续环合嘧啶环的收率低，时间较长，反应不完全。

路线3：代表文献为中国专利申请公开CN1630648A，其用3-溴-4-甲基苯胺在三甲基铝条件下与4-(4-甲基-哌嗪基-甲基)苯甲酸甲酯反应制得N-(4-甲基-3-溴苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺，再用钯催化和嘧啶胺反应得到伊马替尼。反应路线图如下：

上述方法的不足在于要用到易燃的三甲基铝，这增加了工艺的危险性，另外昂贵的重金属钯也增加了原料成本。

路线4：代表文献有中国专利申请公开CN101016293A，其公开了一种用脲环合成嘧啶酮再利用三氯氧磷进行卤代，然后与N-(4-甲基-3-氨基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺反应制得依马替尼的方法，其反应路线如下：

上述方法的缺点在于环合后需要使用剧毒的三氯氧磷，对环境污染大。

因此，目前亟需一种新的安全环保且收率较高的伊马替尼的制备方法。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种伊马替尼中间体及其制备方法。

具体而言，本发明提供：

（1）一种伊马替尼中间体，所述的伊马替尼中间体为式V所示的化合物：

其中，R选自C₁～C₈的直链或支链烷烃、或苄基。

（2）根据（1）所述的伊马替尼中间体，其中，R为甲基或乙基。

（3）一种制备根据（1）或（2）所述的伊马替尼中间体的方法，其包括：

使式III所示的化合物与式IV所示的化合物在碱性环境下发生如下环合反应，从而得到式V所示的化合物：

其中，R选自C₁～C₈的直链或支链烷烃、或苄基。

（4）根据（3）所述的方法，其中，式III所示的化合物与式IV所示的化合物的摩尔比为1:(0.8-1.5)；优选为1:(1.0-1.2)。

（5）根据（3）所述的方法，其中，所述的环合反应的反应温度为30-120℃；优选为60-80℃。

（6）根据（3）所述的方法，其中，所述的环合反应的反应时间为4-12小时；优选为5-8小时。

（7）根据（3）所述的方法，其中，所述的环合反应是在醇钠或醇钾的相应醇溶液中进行的。

（8）根据（7）所述的方法，其中，所述的醇钠或醇钾为C₁～C₃的脂肪醇钾、或C₁～C₃的脂肪醇钠；优选为甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠或异丙醇钠；更优选为甲醇钠或乙醇钠。