[发明专利]一种含双环醇的水溶性药物组合物、制剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种含双环醇的水溶性药物组合物、采用该药物组合物制成的制剂以及制备方法。

背景技术

双环醇系中国医学科学院药物研究所研制的具有自主知识产权的抗肝炎创新药物，在16个国家和地区获得专利保护，目前上市剂型为口服片剂。双环醇原料及其片剂于2001年获新药证书和生产批件，由北京协和药厂独家生产。双环醇用于慢性肝炎的治疗，可明显改善肝功能、降低转氨酶，同时具有一定抗病毒效果，停药后不易反弹，安全性好。经北京、上海多家医院500多例慢性乙肝、丙肝患者进行临床疗效观察，表明该药不但能降低血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶，而且具有一定抑制肝病毒复制的作用，未发现明显副作用。但是由于双环醇水溶性和脂溶性均较差，影响其生物利用度及疗效的稳定发挥。

鉴于双环醇良好的市场前景和现有制剂的不足，临床上迫切需要开发生物利用度性高、个体差异小、疗效稳定的新型制剂，以满足不同患者的治疗需要。

与口服给药相比，注射给药可直接进入全身血液循环，药物可被完全利用而不受个体胃肠环境影响，是消除口服个体差异和疗效不稳定的最有效途径。

目前，已有专利报道双环醇亚微乳的制备方法（申请号200810160956.2，公开号CN101524329A），将双环醇制成平均粒径500nm以下，载药量在0.01mg/ml～5mg/ml的水包油型（O/W）亚微乳，能通过静脉给药，用于中、重度肝炎的治疗。但是，双环醇亚微乳的制备需剪切分散和高压均质乳化工艺，并且该专利中指出，为提高亚微乳载药量，可将双环醇先制成磷脂复合物，增加双环醇亲脂性，在此基础上再进行亚微乳制备，其工艺过程复杂、成本高。而且在制成磷脂复合物的过程中需加入氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯等有机溶剂，易造成产品的溶剂残留，对产品的安全性带来影响。

另外，发明人还开发了双环醇含表面活性剂的药物组合物及其制备方法和制剂（授权专利号ZL200810117846.8）、一种以双环醇为活性成分的药物组合物及其制剂（授权专利号ZL201010554865.4）等相关专利技术，通过将双环醇溶解于由表面活性剂、助表面活性剂、油类中的一种或几种成分组成的载药基质中，制备得到一种药物组合物，通过自乳化、自微乳化或增溶等机制，可以实现与水互溶，得到双环醇乳液、微乳液或水溶液。但是，上述专利方案中由于乳化剂用量较大，仅适用于制备双环醇的口服给药产品。

因此，突破双环醇难溶于水给其注射剂开发带来的限制，采用适合于注射给药的辅料，制备得到水溶性的含双环醇的注射用制剂，是双环醇新制剂开发面临的重要课题。

发明内容

针对现有技术中存在的缺陷，本发明的一个目的是提供一种含双环醇的水溶性药物组合物，该药物组合物中双环醇的溶解性极好，适用于注射使用，对受体刺激性小，安全可靠。

本发明的另一个目的是提供一种采用上述含双环醇的水溶性药物组合物制成的注射用冻干制剂，该注射用冻干制剂在注射用水、生理盐水或葡萄糖注射液等中具有优异的复溶性和稳定性，安全可靠，易于注射使用。

本发明的第三个目的是提供上述注射用冻干制剂的制备方法，该制备方法采用常规冻干工艺即可实现生产，生产成本较低，易于产业化。

为达到以上目的，本发明采用的技术方案是：一种含双环醇的水溶性药物组合物，由活性成分双环醇溶于药用辅料和注射用水中制成，所述药用辅料包含增溶剂，所述增溶剂中含有聚乙氧基化脂肪酸酯，所述聚乙氧基化脂肪酸酯与双环醇的重量比为5～200:1，注射用水与双环醇的重量比不低于200:1。

进一步，所述聚乙氧基化脂肪酸酯为聚氧乙烯-12-羟基硬脂酸酯15（如BASF公司商品名Solutol HS15的药用辅料）、聚氧乙烯氢化蓖麻油40（如商品名Cremophor RH40的药用辅料）、聚氧乙烯蓖麻油35（如商品名Cremophor EL的药用辅料）或聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯（商品名吐温80）中的一种或多种，优选为聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯。所述聚乙氧基化脂肪酸酯与双环醇的重量比优选为10～100:1。

进一步，所述药用辅料中根据需要还可以加入助溶剂，以延长组合物溶液稳定的时间，所述助溶剂选自乙醇、丙二醇和丙三醇中的一种或多种。需要说明的是，如双环醇剂量较小时，上述助溶剂的加入不是必需的；当加入上述助溶剂时，其加入总量占药物组合物总重的10～60%。

需要说明的是，本发明中作为溶剂的注射用水和作为助溶剂的上述成分，如制成注射用冻干制剂，其在后续冻干制剂制备的过程中均大部分被真空冷冻干燥去除。