[发明专利]一种喹赛多的化学合成方法

说明书

技术领域

本发明属于兽药合成技术领域，具体涉及一种喹赛多的化学合成方法。

背景技术

喹赛多，又名喹噁啉-N，N-二氧类化合物，是一种广谱抗菌和促生长双重功效的兽药，被广泛用于养殖业，代表品种有卡巴氧和喹乙醇。近年来，因其明显的毒副作用而被禁用或限制使用，因此开发毒副作用更低的本类兽药的替代产品具有重大意义。

喹赛多是一种拟开发为饲料药物添加剂的化合物，具有良好的抗菌、促生长作用。具有毒性小，安全性优于其它同类药物，动物用药后有吸收快，消除迅速，残留期短，体内无蓄积等优点，具有十分重要的经济效益和社会效益。

目前关于喹赛多化学合成方法的有以下报道：

1)袁宗辉等报道以N-氧化苯并呋咱为原料，通过三步反应合成得到(袁宗辉等，中国发明专利公开号CN101016268A)，其合成路线见图1。

该专利的具体步骤为：将N-氧化苯并呋咱(BFO)溶于丙酮，以吡咯烷为催化剂，在55℃条件下搅拌反应2h，反应完毕后，抽滤，用丙酮洗涤，烘干得中间体N，N’-二氧-2-甲基喹噁啉；将所得中间体以二甲亚砜(DMSO)和无水乙醇为溶剂，二氧化硒为氧化剂在80℃，搅拌反应7h，冷却后静置过夜，将反应液抽滤回收固体硒，得到红褐色溶液中加入氰乙酰肼的水溶液，室温反应2h，析出大量沉淀，静置，过滤，以适量无水乙醇洗涤产品得到黄色产品喹赛多。

该方法存在问题是：合成过程中要用到价格昂贵、剧毒的二氧化硒做氧化剂，还原后的单质硒掺杂在产品中不易除去，造成产品中的硒含量超标，不易控制产品质量。氧化反应在80℃条件下进行。成腙反应中要使用大量二甲亚砜做溶剂，而二甲亚砜的沸点高达189℃，产品不易烘干，后处理繁琐。产品的总收率只有50％左右，生产喹赛多的成本高。

2)袁宗辉等报道以N-氧化苯并呋咱为原料，通过两步反应合成得到(袁宗辉等，中国发明专利公开号CN101323599A)，其合成路线见图2。

该方法的具体步骤如下：在反应器中依次加入N-氧化苯并呋咱(BFO)、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮醛缩二甲醇和吡咯烷，在10～30℃反应时间16-22h，静置，过滤，甲醇冲洗滤饼，干燥得到中间体喹噁啉-1，4-二氧-2-甲醛缩二甲醇(FQDDA)；中间体溶于盐酸/甲醇中与氰乙酰肼反应2～8h，静置，过滤，分别用水和无水乙醇50mL冲洗滤饼，干燥后得到2-甲酰氰基乙酰腙-喹噁啉-1，4-二氧化物。

该方法步骤简单，产率较第一种方法高，但是也存在以下问题：用到的起始原料丙酮醛缩二甲醇价格高；催化剂吡咯烷价格昂贵且有一定毒副作用；喹赛多的制备成本很高，不利于市场推广。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种反应条件温和，反应步骤少，所用原料经济，环境友好的喹赛多化学合成方法。

本发明通过以下技术方案实现：

一种喹赛多的化学合成方法，以N-氧化苯并呋咱(BFO)和丙酮醛肟为原料，在碱性催化剂条件下反应，得到中间体喹噁啉-2-甲酰基肟-1，4-二氧化物，继续在酸性条件下水解后与氰乙酰肼反应，得到目标产物喹赛多；

具体制备步骤如下所述：

1)向反应瓶中加入浓盐酸和丙酮，在0-5℃下滴加亚硝酸钠饱和水溶液，控制反应温度0-10℃，反应2-4h，反应结束后用氢氧化钠调至中性，回收丙酮后，以乙酸乙酯萃取，无水MgSO₄干燥，蒸干乙酸乙酯得无色针状晶体丙酮醛肟；

2)向反应瓶中加入N-氧化苯并呋咱及合适溶剂，搅拌使其溶解；待N-氧化苯并呋咱完全溶解之后，加入丙酮醛肟，搅拌下加入碱催化剂，反应12-20h；反应结束后降温至5℃静置2小时，过滤，用甲醇洗涤产品，得土黄色固体喹噁啉-2-甲酰基肟-1，4-二氧化物；

3)向反应瓶中加入中间体喹噁啉-2-甲酰基肟-1，4-二氧化物，水和氰乙酰肼，于80℃搅拌下滴加浓硫酸进行反应，待浓硫酸滴加完毕之后，在80-100℃下反应4小时；TLC检测反应进行，待反应结束后，降至室温静置2小时，过滤，用水洗涤至滤液呈中性，甲醇洗涤，干燥得淡黄色喹赛多；

其中：

步骤1)所述的浓盐酸和丙酮的体积比为1∶3-1∶6；亚硝酸钠饱和溶液和浓盐酸的投料体积比为1∶1-1∶2；

优选的，步骤1)浓盐酸和丙酮的体积比为1∶5；亚硝酸钠饱和溶液和浓盐酸的投料体积比为1∶1.5；

步骤2)中所述的溶剂选自C1-C4的卤代烷烃，C1-C4的醇，乙醚，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或乙腈；