[发明专利]诺西肽衍生物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及含有含有一类具有抗菌作用的化合物，具体涉及一类新颖诺西肽类衍生物1、2、3和4，这类化合物具有抑制细菌生长或杀死细菌的作用。

背景技术

随着对临床上使用的各种抗生素产生的多次耐药菌株不断增加，已经严重影响到人类的健康。临床上产生多重耐药的菌株主要以革兰氏阳性菌最为多见，主要包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌以及耐万古霉素的肠球菌[Barrett C T,et al,Current opinion in biotechnology,2003,14(6):621-626;Bangert S,et al,Pediatric dermatology,2012,29(3):243-248.]。然而，临床上治疗革兰氏阴性菌的药物相对较少，一旦出现耐药菌，后果将不堪设想。碳青霉烯类抗生素是全新的β-内酰胺类抗生素，对革兰氏阴性菌和阳性菌、需氧菌和厌氧菌等均有超广谱、强效抗菌作用，通常被认为是紧急治疗抗药性病症的最后方法。因此，一旦感染这类细菌，患者的生命将受到巨大威胁。很多耐药菌株同时对多种抗生素产生抗性，使的治疗周期变长，治疗剂量不断增加，也更容易产生新的更强的耐药菌株，严重影响了治疗的选择性和公众的健康问题。然而，在过去30年中，进入市场或正在开发的新的抗菌药物越来越少，全新结构的化合物几乎没有，大多数都是对现有的结构进行改造，使之达到能进入临床治疗的目的。

诺西肽（Nosiheptide）是硫肽类抗生素的一员，具有很强的抗菌活性，具报道是由Streptomyces aetuosus ATCC25421、Streptomyces sp.ATCC31463、Streptomyces glaucoghseus NRRL LL-BP189发酵液中产生，是一种新型的非吸收性动物饲料添加剂，适合于抑制肠道内革兰氏阳性细菌的生长[Benazet F,et al.,Experientia,1980,36(4):414-416.]。诺西肽抑制革兰氏阳性菌的机制是与核糖体蛋白L11和23S rRNA结合后干扰转录因子与核糖体的结合，从而抑制蛋白质的合成[J.M.Harms,et al,Mol.Cell2008,30,26-38]。欧洲专利0073329公开了诺西肽的产生菌及其用途，欧洲专利0133079和0207846以及美国专利5093243和4584134公开了诺西肽的分离纯化工艺，美国专利4384043公开了诺西肽的发酵工艺。刘文等人也发表了一种诺西肽衍生物的制备方法及其抗菌活性[Liu W,et al.,J.Am.Chem.Soc.,2010,132(46):16324-16326.]。但是，这些化合物的抗菌作用效果并不理想。

发明内容

本发明针对现有技术不足，公开了一类新型的诺西肽衍生物，该类衍生物在上述文献中未见报道，具有很强的抗革兰氏阴性菌和阳性菌作用。

本发明技术方案具体如下：

具有下式结构的诺西肽类衍生物或其药学上可接受的盐、酯、对映异构体、非对映异构体或混合物：

其中，R¹为H或OH，R²为H或OH，R³为H或且R¹、R²不能同时为OH，或者当R¹为H、R²为OH时，R³不能为H。

上述诺西肽类衍生物的R¹、R²和R³组合如下：

R¹为H，R²为H，R³为H或

R¹为H，R²为OH，R³为

R¹为OH，R²为H，R³为H或

具体的，上述的诺西肽类衍生物优选如下结构的化合物：

化合物1

化合物2：

化合物3：

化合物4：

本发明还提供了上述诺西肽类衍生物或其药学上可接受的盐、酯、对映异构体、非对映异构体或混合物在制备抑菌或抗菌药物中的应用。