[发明专利]一种氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化合物技术领域，具体地说，是一种氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和用途。

背景技术

近年来，随着广谱抗生素、抗肿瘤药物、免疫抑制剂的广泛应用，腹膜透析、器官移植、放射治疗的普遍开展，以及免疫缺陷性疾病尤其是艾滋病的迅速蔓延，白念珠菌、新生隐球菌和烟曲霉菌等机会性深部真菌感染的发病率急剧上升。深部真菌感染在临床上已上升为第三大传染性疾病，严重威胁着人类的生命健康。目前临床应用的抗真菌药物大多存在毒副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等缺陷，有效的抗真菌药物特别是抗深部真菌药物十分缺乏，远不能满足需要。现有抗真菌药物主要有作用于角鲨烯环氧化酶的烯丙胺类，作用于羊毛甾醇14a-去甲基化酶的氮唑类，以及作用于细胞壁和-1,3-β葡聚糖合成酶的脂肽类等。

目前已报道及临床上常用的氮唑类化合物有酮康唑（Ketoconazole，KCZ）、氟康唑（Fluconazole，FCZ）、活力康唑（Voriconazole，VCZ）、伊曲康唑（Itraconazole，ICZ）、两性霉素B（Amphotericin B，AMB）等，但是这些化合物依然存在上述毒副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等缺陷，例如发挥药效所需的剂量较大，因而会对人体产生较大的毒副作用。众所周知，结构不同的氮唑类化合物具有不同的生物活性，所以研究开发高效、低毒且抗菌谱广的新结构类型的氮唑类化合物仍然是该类化合物的研究热点。但至今未见具有抗真菌活性的氮唑类化合物2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)胺基二硫代甲酸丙酯的报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种氮唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐。

本发明的再一的目的是，提供一种药物组合物。

本发明的另一的目的是，提供上述氮唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐的制备方法。

本发明的第四个目的是，提供上述氮唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐的用途。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

一种氮唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，所述的氮唑类抗真菌化合物的结构通式如下：

其中，R选自各种脂肪族伯胺或仲胺、芳香族伯胺或仲胺及各种取代苯基哌嗪；所述的取代苯基哌嗪其苯基上的取代基是氢、烷基、卤素、氰基、硝基、氨基或烷氧基，位于苯环的邻、间或对位，是单取代或多取代；所述的烷基为1-4个碳原子的烷基；所述的卤素选自F、Cl、Br或I；所述的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、叔丁基氧基。

所述的化合物可以是消旋体、R型异构体或S型异构体。

优选的，所述的R选自甲胺基、胺基、正丙胺基、异丙胺基、叔丁胺基、烯丙胺基、环丙胺基、环已胺基、苄胺基、二甲胺基、二乙胺基、N-甲基苯胺基、N-甲基苄胺基、N-羟乙基甲胺基、N-羟乙基苄胺基、二羟乙胺基、哌啶基、4-氧代哌啶基、4-甲基哌嗪基、4-哌啶酮基、4-苯基哌嗪基、4-苄基哌嗪基、4-(2-氟苯基)哌嗪基、4-(3-氟苯基)哌嗪基、4-(4-氟苯基)哌嗪基、4-(2-氯苯基)哌嗪基、4-(4-氯苯基)哌嗪基、4-(2-甲基苯基)哌嗪基、4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪基、4-(2,3-二氯苯基)哌嗪基、4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基或4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基。

更优选的，所述的R选自二乙胺基、哌啶基、4-氧代哌啶基、4-甲基哌嗪基、4-(3-氟苯基)哌嗪基、4-(4-氟苯基)哌嗪基、4-(2-氯苯基)哌嗪基、4-(4-氯苯基)哌嗪基、4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基或4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基。

所述的药学上可接受的盐为盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、丁二酸盐、草酸盐和甲烷磺酸盐。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：

一种药物组合物，它含有如上任一所述的氮唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，并含有常规药用载体。

为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：

如上任一所述的氮唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，包括下列步骤：

(1)制备中间体1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑；