[发明专利]梓醇和维甲酸药物组合在制备预防或治疗脑白质损伤的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及药物制剂的治疗活性领域，具体涉及梓醇和维甲酸药物组合物CAT-RA及其在制备预防或治疗慢性脑白质损伤的药物中的应用。

背景技术

在中枢神经系统，神经元胞体及树突的聚积处，新鲜的标本因富含血管而颜色灰暗称为灰质，神经纤维的集聚处，髓鞘色泽亮白称为白质，在脑内皮质深方的白质又称为髓质。脑白质主要由神经纤维和胶质细胞构成，中枢神经系统神经纤维髓鞘有少突胶质细胞形成，成人脑白质约占全脑体积的50%，组织代谢率仅稍低于灰质，脑白质本身具有缺血易损性，轻度缺血即可造成损伤，同时脑白质区的血管解剖因素是造成该区选择性缺血易损的主要原因。临床上见到中枢神经系统的很多疾病都存在脑白质损伤，从新生儿的脑室周围白质软化、成年期的卒中、心脏骤停到老年人的血管性痴呆，脑白质都是缺血缺氧损伤的一个靶点，并且在正常的老年人中也发现大量的脑白质损伤。

目前研究表明，脑白质损伤是慢性脑缺血作用的主要结果。缺血性白质损伤可破坏神经元之间、皮质和皮质下中枢之间的信号传递，病理变化主要包括小胶质细胞激活星形胶质细胞反应性增生和肥大、少突胶质细胞减少、白质疏松和脱髓鞘。小胶质细胞是中枢神经系统内的免疫效应细胞，在病理情况下被激活，产生多种细胞因子，释放细胞毒素，造成脑白质损伤。缺血性脑白质损伤临床常见的神经行为异常表现为局灶神经体征、意识、情感和行为功能的异常。

脑白质损伤的机制十分复杂，目前认为免疫炎性损伤是缺血后造成白质损伤的重要机制。脑白质区含有大量的炎性胶质细胞，主要指小胶质细胞和星形胶质细胞。炎性胶质细胞在缺血后大量激活，与通过损伤的血脑屏障进入脑实质的激活白细胞、免疫球蛋白、补体等共同引起免疫炎性反应，通过产生丝氨酸蛋白酶、尿激酶、胶原酶、弹性蛋白酶等毒性蛋白酶和分泌TNF_-α、一氧化氮、白细胞介素1β等炎性介质引脑白质损伤。脑白质区炎性反应可加重轴突和少突胶质细胞的缺血性损伤，并使该区血管内皮细胞受损、血管壁胶原沉积、血管狭窄，导致脑血流量进行性下降，进一步恶化白质区的血液供应。在脑缺血等病理情况下氧化应激反应也增强，导致反应性氧自由基过多，且自由基清除酶如超氧化物歧化酶等活性降低，动态平衡破坏，启动自由基连锁反应，造成组织缺血损伤进一步恶化。另外，白质缺血后免疫炎性反应释放大量的炎性细胞因子、蛋白酶和氧自由基等，这些物质直接或间接促进少突胶质细胞死亡。少突胶质细胞数量减少可导致脱髓鞘病变，并使髓鞘包绕的轴突出现严重功能障碍。

目前对慢性脑缺血白质损伤的实验室研究中多采用药物干预治疗。如免疫抑制剂他克罗姆可以抑制小胶质细胞激活和减少白质损伤；磷酸二酯酶抑制剂异丁司特可通过抑制TNF_-α的产生，减轻2VO(双侧颈总动脉永久结扎)术后白质的脱髓鞘病变；Ⅲ型磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑通过信号通路导致转录因子环磷酸腺苷反应元件结合激活蛋白磷酸化，起到2VO术后白质的保护作用；环氧合酶2抑制剂尼美舒利可使大鼠免疫活性下降，被激活的小胶质细胞数量减少，白质损害减轻等等。但这些药物在临床应用中并未显示出在实验室研究中所表现的的明显作用，且这类药物副作用较大，如服用他克罗姆可导致肺炎、腹膜炎和胆道炎感染发生率约20%-38%，淋巴组织增生发生率约0.7%-1.6%，神经毒性多见于静注时，可表现为无动性缄默、表现性失语、阗痫发作、精神错乱、脑病、持续昏迷、震颤、头痛、睡眠紊乱、恶梦、感觉迟钝以及畏光等，高血糖和糖尿病发生率约17%，多数需胰岛素治疗。因而这些药物并未广泛应用。另外，在临床上部分患者发病早期症状很轻且不明显，易复发和迟发神经再度损害，严重时可侵犯整个脑脊髓导致神经功能损害发生瘫痪而危机生命,大部分患者是基因免疫异常受特异病毒感染所致。早期的治疗多以激素及营养疗法治疗，但疗效难以控固，由于本病导致髓鞘脱失致神经功能不全免疫极度低下,偶与病情感染病情复发使神经功能症状进一步加重。若得不到正确的治疗则会复发和迟发多病灶硬化或病灶软化，并再度损伤神经继发痴呆或瘫痪。因此，目前对于该类疾病仍缺乏安全、有效的治疗手段。

脑白质的损伤与炎症反应诱导的少突胶质细胞（OL）的凋亡和髓鞘损伤密切相关。中枢神经系统内存在着少量静止的少突胶质细胞前体细胞（OPC），这些OPC在一定条件下可增殖分化并发育为成熟的OL，参与脑白质损伤的修复。因此，运用有效的药物一方面通过抑制炎症反应来促进OL的存活，另一方面通过促进静止状态的OPC分化来补充凋亡的OL，可达到预防或治疗慢性脑缺血诱导的脑白质损伤的效果。