[发明专利]血管抑制药物百里醌的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及原料药的合成方法，具体涉及一种血管抑制药物百里醌（2-异丙基-5-甲基-1,4-苯并醌）的合成方法。 

背景技术

百里醌（2-异丙基-5-甲基-1,4-苯并醌）可显著抑制体外EPCs小管形成，并抑制体外胰腺癌PANC-1细胞中VEGF的表达，显著抑制荷瘤裸鼠中胰腺肿瘤生长，并下调Ki-67，CD34和VEGF在胰腺肿瘤组织中的阳性表达，可作为治疗胰腺癌的血管抑制药物，并且可显著抑制大肠癌生长和转移，抑制体外膀胱癌细胞生产，并诱导细胞凋亡。 

发明内容

本发明的目的在于：提供一种血管抑制药物百里醌的合成方法，原辅材料易得，反应条件温和，操作安全简便，转化率高，产品质量稳定，清洁环保，稳定保证产品的质量和收率。 

本发明的技术解决方案是：以百里酚为起始原料，氯磺酸为磺化剂，铬酸溶液为氧化剂，二氯甲烷、氯仿为溶剂，采用磺化-氧化反应合成路线，经过碱洗、

水洗、过滤、结晶、蒸馏、冷却、固化，得百里醌（2-异丙基-5-甲基-1,4-苯并醌）。 

其中，所述百里酚合成路线如下： 

                                                   

其中，磺化剂氯磺酸与百里酚的摩尔比是1～1.05：1；氧化剂Na₂Cr₂0₇·2H₂0与磺化物的摩尔比是1：2.2～2.4。 

其中，该合成方法的具体步骤如下： 

  （1）氯磺酸氯仿溶液配制：将氯磺酸31.0～32.6g溶于30ml氯仿中，搅拌20分钟，临用前冷至20℃以下； 

（2）磺化：在200ml氯仿中投入40g百里酚，搅拌降温至20～25℃，再加入无水硫酸钠0.5g后，缓慢滴加氯磺酸氯仿溶液，滴加温度控制在20～25℃，2～3小时滴完，滴完后于25～30℃保温30分钟，加入去离子水40ml，于25～30℃滴加5%纯碱溶液10ml，搅拌20分钟，静置15分钟，分去水层； 

（3）结晶：加入去离子水20ml升温蒸馏，同时向系统里滴加去离子水，加水的速度与馏份馏出的速度相近，保持系统的体积不变，氯仿不断被蒸出，产品不断折出分散于水中；氯仿完全蒸出后，降温至25℃以下，抽滤，滤饼用25℃以下冷水浇涤，充分甩干，得淡黄色固体湿品百里酚磺化产物58.3～58.6g(折干)；  

（4）铬酸溶液配制：将20～22.5gNa₂Cr₂0₇·2H₂0溶解于100ml水中，在搅拌下，慢慢加入质量浓度97%浓硫酸25ml，并稀释至200ml   ，临用前冷至0℃； 

（5）氧化：将上述湿品百里酚磺化产物50g投入200ml二氯甲烷中，完全溶解后降温至0℃以下，将已冷至0℃的铬酸溶液在搅拌下于10分钟内滴入反应瓶中，加完后再快速搅拌30分钟，静置15分钟，分去水层，有机层滴加质量浓度5%纯碱溶液20ml洗涤两  次，再分别用水50ml洗涤两次，分去水层； 

（6）蒸馏、结晶、烘干：再加入去离子水20ml升温蒸馏，同时向系统里滴加去离子水，加水的速度与馏份馏出的速度相近，保持系统的体积不变，当二氯甲烷被完全蒸出后，改为负压蒸馏，将系统中产品和水全部蒸出，冷凝管夹套中通入35～40℃温水，接收瓶用50～55℃热水浴保温，后期蒸馏温度控制在85～90℃，收集结束后升温至60～65℃保温30分钟，加入预热并保持60～65℃的分液漏斗中保温并充分静置后，将下层有机层分入搪瓷盘中，冷却，固化，于室温下负压-0.09MPa干燥4小时，得橙色至棕色粉末的百里醌（2-异丙基-5-甲基-1,4-苯并醌）34.4～34.6g。 

本发明具有以下优点： 

1、磺化系统中加入少量的硫酸钠，以增加HSO4-的浓度，抑制砜的形成。 

2、加入少量Na2CO3有效地祛除磺化杂质。 

3、采用补水蒸馏除去溶剂法，全蒸提纯法。 

4、利用产品低熔点、不溶于水的特性，采用熔融分离法，最后冷却、固化。 

5、负压蒸馏，冷凝管夹套通温水，防止结晶堵塞。