[发明专利]一枝蒿酮酸含杂环和糖的酯类衍生物及制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及以中药一枝蒿中分离得到的单体化合物一枝蒿酮酸为先导化合物所合成的一系列新的一枝蒿酮酸含杂环和糖的酯类衍生物，该类衍生物经活性检测部分化合物具有抗甲型流感病毒感染的药物用途，部分化合物具有抗乙型流感病毒感染的药物用途。

背景技术

一枝蒿酮酸是从中药新疆一枝蒿中分离出的一种愈创木烷型倍半萜类化合物，研究表明一枝蒿酮酸对乙型流感病毒具有一定的抑制活性。

含杂环化合物具有广泛的生物活性，在我们以前的工作中，合成了一系列一枝蒿酮酸含杂环衍生物。而糖是生命物质，具有一定的生理作用。因此本发明设计合成了一枝蒿酮酸含杂环和糖的酯类衍生物，并进行初步的抗流感病毒活性筛选。

本发明将杂环及糖引入到一枝蒿酮酸分子中，合成了一系列一枝蒿酮酸含杂环和糖的酯类衍生物，合成方法快速简单。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种一枝蒿酮酸含杂环和糖的酯类衍生物及制备方法和用途，该方法首先由一枝蒿酮酸和3-溴丙炔反应得到含有端基炔的一枝蒿酮酸酰胺衍生物，然后在硫酸铜和维生素C钠的催化下得到一枝蒿酮酸含杂环和全乙酰化糖基的酯类衍生物，再将得到的衍生物进一步在甲醇/甲醇钠溶液中脱去乙酰基即可得到目标产物。本发明所述方法反应条件温和，步骤简捷，所述一枝蒿酮酸含杂环和糖的酯类衍生物中具有抗甲乙型流感病毒感染的药物用途。

本发明所述的一种一枝蒿酮酸含杂环和糖的酯类衍生物，该衍生物的结构如通式（Ⅰ）：

其中：杂环为三氮唑，Gly为糖基及全乙酰化保护的糖基；所述的糖基为葡萄糖、阿拉伯糖、半乳糖或木糖；全乙酰化保护的糖基为全乙酰化的葡萄糖、全乙酰化的阿拉伯糖、全乙酰化的半乳糖或全乙酰化的木糖。

所述的一枝蒿酮酸含杂环和糖的酯类衍生物的制备方法，按下列步骤进行：

a、将一枝蒿酮酸溶解在N,N-二甲基甲酰胺中,滴加3-溴丙炔，室温搅拌过夜，加入10ml水，搅拌，用乙醚萃取3次，每次10ml，合并乙醚层，用水洗乙醚层3次，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，将残留物采用柱层析洗脱，洗脱剂为体积比二氯甲烷:甲醇=100:1，得到中间体一枝蒿酮酸丙炔-3-酯；

b、将步骤a合成得到的一枝蒿酮酸丙炔-3-酯和全乙酰化叠氮糖溶于二氯甲烷中，滴加含有硫酸铜的水溶液，然后滴加含有维生素C钠的水溶液，室温反应2小时，分液，水层用二氯甲烷萃取3次，每次10ml,合并有机相，水洗3次，用无水硫酸镁干燥，浓缩的粗产品，再将粗产品采用柱层析分离，洗脱剂为体积比二氯甲烷:甲醇=100:1，即得到一枝蒿酮酸含杂环和全乙酰化糖基的酯类衍生物；

c、将步骤b合成得到的一枝蒿酮酸含杂环和全乙酰化糖基的酯类衍生物溶于10mL的干燥甲醇中，滴加10滴的0.1mol·L^-1甲醇钠/甲醇溶液，室温反应30分钟,TLC监测反应完全，加入0.5g酸性树脂，过滤，浓缩得到糖浆，再将糖浆装入硅胶柱，用体积比甲醇:氯仿=10:1为洗脱液分离得目标产物一枝蒿酮酸含杂环和糖的酯类衍生物。

所述的一枝蒿酮酸含杂环和糖的酯类衍生物在制备抗甲型流感病毒的药物中的用途。

所述的一枝蒿酮酸含杂环和糖的酯类衍生物在制备抗乙型流感病毒的药物中的用途。

本发明所述的一枝蒿酮酸含杂环和糖基的酯类衍生物，是将取代的杂环及糖引入到一枝蒿酮酸分子中，合成一系列一枝蒿酮酸含杂环和糖基的酯类衍生物，其中含三氮唑和糖的一枝蒿酮酸衍生物的化学反应式为：一枝蒿酮酸含六碳糖衍生物的合成反应式为：

一枝蒿酮酸含五碳糖衍生物的合成反应式为：

合成路线中的化合物对应的取代基为：

3a:R=2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖基   5a:R=β-D-葡萄糖基

3b:R=2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基   5b:R=β-D-半乳糖基

3c:R=2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-木糖基       5c:β-D-木糖基

3d:R=2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-阿拉伯糖     5d:R=β-D-阿拉伯糖。

本发明对所合成的衍生物进行了初步的体外抗甲型（H3N2,H1N1）和乙型流感病毒活性测试，实验结果表明，该衍生物对甲型和乙型流感病毒具有很好的抑制活性。

具体实施方式