[发明专利]苯并噁嗪酮衍生物及其作为抗菌剂的应用

说明书

本发明公开了式(I)苯并噁嗪酮衍生物、其合成方法及其作为抗菌剂在由细菌引起的感染性疾病，特别是由分枝杆菌引起的肺结核(TB)中的应用。具体地说，本发明涉及式(I)的化合物，其药学可接受的盐以及包含本发明化合物的药物组合物，其中R₁‑R₄及X如说明书所述。本发明旨在制备具有抗分枝杆菌活性的新化合物，其作为潜在的新药物，可用于由细菌引起的感染性疾病，特别是由分枝杆菌引起的肺结核(TB)疾病的治疗或预防性治疗，同时可用于克服与耐药性有关的问题，以及在保持抗结核杆菌活性的基础上，改善药物代谢性质。

技术领域

本发明属于医药技术领域。涉及通式(I)所示的苯并噁嗪酮衍生物，其合成方法及作为抗菌剂在由细菌引起的感染性疾病，特别是如由分枝杆菌引起的肺结核(TB)疾病中的应用。

背景技术

结核病是人类患有的历史最长、影响范围最广的传染性疾病之一，据世界卫生组织2012年全球结核病报告显示，全球约有三分之一(20亿)人口患有结核病，2011年全球新增病例870万，且有140万人因结核病死亡。更为棘手的是由于人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiency virus，HIV)和结核病的双重感染，以及多药耐药(Multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)和广泛耐药(Extensively drug-resistanttuberculosis，XDR-TB)结核分枝杆菌的出现使得抗结核的形势非常严峻[Bloom BR,Murray CJ.Tuberculosis:commentary on a reemergent killer[J].Science,1992,257(5073):1055-1064]。相比之下，新药的开发却明显滞后于肺结核的治疗和预防需求，为控制肺结核的流行趋势，临床迫切需要有新的抗结核病药物，尤其是能用于潜伏性结核杆菌感染患者化学预防及对多药耐药(MDR)和广泛耐药(XDR)肺结核治疗有效的抗结核病新药[Koul A,Arnoult E,Lounis N,et al.The challenge of new drug discovery fortuberculosis[J].Nature,2011,469(7331):483-490]。

发明内容

本发明要解决的技术问题是制备具有抗结核分枝杆菌活性的新化合物。本发明发现，新型的苯并噁嗪酮类化合物具有较好的抗结核分枝杆菌作用，可用于由细菌引起的感染性疾病，特别是由分枝杆菌引起的肺结核(TB)疾病的治疗或预防性治疗，同时可用于克服与耐药性有关的问题，以及在保持抗结核杆菌活性的基础上，改善药物代谢性质。本发明基于以上发现而得以完成。

发明概述

为此，本发明第一方面提供式(I)化合物解决本发明的目的。

其中，

X为CR₅R₆、NR₇O或者S；

R₁和R₂各自独立地为NO₂、NR₈R₉、CN、NHCOR₁₀、COOR₁₀、SR₁₀、CONR₁₁R₁₂、CHO、卤素、SO₂NR₁₃R₁₄、OCF₃、低级烷氧基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；

R₃和R₄各自独立为H、饱和或不饱和的、直链或支链的具有1-3个碳原子的脂肪族基团、具有3-6个碳原子的环烷基、苄基、NR₈R₉、SR₁₀、卤素、低级烷氧基；