[发明专利]考布他丁A-4雾化剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种考布他丁A-4雾化剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

考布他丁A-4(combretastatin A-4，CA4)是从植物中提取的抗肿瘤化合物(Lin et al，Mol.Pharmacol.，1988，34(2)，200)，对甲状腺癌、卵巢癌、肺癌有效，同时对眼部疾病具有很好的疗效(Pinney et al，Anticancer agents from natural products，Boca Raton：CRC，2005，23)。由于考布他丁A-4水溶性极差，很难制成针剂，而且口服无效，为此将考布他丁A-4与PCl₃或POCl₃或磷酸酯或亚磷酸酯反应，经过2步至5步合成考布他丁A-4磷酸酯的盐(CA4P)，产率在20％至80％之间(吴范宏等，中国专利申请，CN101885738A；Fuerst et al，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2009，19(24)，6948)。临床用药时应用考布他丁A-4磷酸酯的单氨丁三醇盐，大大改善了考布他丁A-4在水中的溶解度，这种磷酸酯盐前药在体内水解为考布他丁A-4而发挥作用(Venit et al，US20020072507)。此药在III期临床研究中(Siemann et al，Expert Opin.Investig.Drugs，2009，18(2)，189；李洪雪等，中国新药与临床杂志，2010，29(11)，816)。由于经考布他丁A-4合成考布他丁A-4磷酸酯的盐为多步合成反应，增加了药物的成本。而且，前药降解为考布他丁A-4需要一定时间，此时前药表现出不良反应如短暂的心电图改变，高血压及心律不齐(Siemann et al，Expert Opin.Investig.Drugs，2009，18(2)，189)。如果将考布他丁A-4直接给药将克服上述缺点。

本发明将考布他丁A-4做成了可以吸入肺部的雾化剂，降低了合成前药的成本，同时将克服前药带来的不良反应，更重要的是将对肺癌起到局部给药的作用。本发明溶解考布他丁A-4所用溶剂水、1，2-丙二醇、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇和特戊醇均为常用的医药辅料，无毒副作用。超声雾化器(如鱼跃医疗设备产品)已用于临床将庆大霉素等药物雾化用于治疗肺部疾病。市售的各种型号的电子烟如格兰蒂雅ECHO电子烟，如烟电子烟，易星电子烟，均可将尼古丁雾化吸入肺中，代替传统的纸烟。超声雾化器与电子烟均为商品化的超声雾化装置。

发明内容

本发明的目的是提供一种考布他丁A-4雾化剂及其制备方法。该雾化剂配制和雾化过程简单。

本发明是通过下述技术方案实现的。

一种考布他丁A-4雾化剂，其特征在于：所述雾化剂包含活性成分考布他丁A-4以及可药用溶剂，其中所述考布他丁A-4的质量浓度为0.1～20％，所述可药用溶剂为1，2-丙二醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇或特戊醇的一种或多种的混合物，或者所述可药用溶剂为上述溶剂的质量浓度大于50％的水溶液。

在本发明的一个实施方案中，所述考布他丁A-4的质量浓度优选1～12％。

本发明还提供上述考布他丁A-4雾化剂的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：将考布他丁A-4用可药用溶剂溶解，配制成质量浓度为0.1～20％(优选1～12％)的考布他丁A-4溶液，将该溶液加入超声雾化器或电子烟中进行雾化，即得所述考布他丁A-4雾化剂。

本发明的优点在于，该考布他丁A-4雾化剂配制过程简单，所采用的溶剂对人体无害，药剂经雾化后能达到局部给药。避免了将考布他丁A-4做成水溶性盐的合成过程，有利于降低药物合成成本和目前制剂所用前药的副作用。

具体实施方式

通过下述实施例将有助于理解本发明，但不限制本发明的内容。

实施例1