[发明专利]一种立体选择性合成3-位膦酰化吲哚的方法

说明书

技术领域

本发明涉及3-位膦酰化吲哚的合成方法，属有机合成领域。

背景技术

近年来，吲哚衍生物的一些反应及其合成是有机化学领域研究的热点，由于很多药物和具有生物活性的天然产物是在吲哚的骨架上衍生出来的，它已成为有机化学重要的前沿研究方向。各种具有取代基的3-位膦酰化吲哚及其衍生物具有很好的生理活性和药用价值。

传统的合成方法，如F. R. Alexandre 报道的方法需要通过卤代吲哚和膦酰基金属盐进行反应，不仅合成步骤长，操作过程也比较繁琐，需要在严格无水的条件下进行操作，这给进行工业生产带来了很大的限制。另外，从经济和环境保护的角度，传统工艺中大量生成的卤代盐废物，不仅给后期处理带来了困难，也增加了生产成本。本专利申请的新方法很好地解决了传统工艺中存在的合成步骤长，操作繁琐及大量卤代盐废物产生的问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种合成路线短、操作简单，后处理简单的立体选择性合成3-位膦酰化吲哚的方法。

本发明的目的通过以下技术方案来具体实现：

一种立体选择性合成3-位膦酰化吲哚的方法，以化合物a和b为原料，以乙腈为反应介质，在50-90℃下与铜盐反应20-30h，加入水淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥、除去溶剂、柱层析得到白色固体，即为3-位膦酰化吲哚，其中，

所述化合物a的名称为N-R¹-2-R²-吲哚，结构式如下，

（a）

R为在4、5、6、7位的取代基，为Me、 CH₃(CH₂)n、OCH₃、F、Cl、Br、I或SH，

R¹为在氮保护基，为H、Me、CH₃(CH₂)n、Boc、Ts、CH₃CO、Ph或PhCH₂，

R²为在2-位取代基，为COOH、COOMe、COOEt、CHO、CN、CONHOMe、CONHMe、CONH₂或CONMe₂，其中最优的为COOEt或CONHOMe；

所述化合物b的名称为芳基烷氧基亚膦酸酯，结构式如下，

（b）

R³为Me、Et、(1R,2S,5R)-(?)-Menthol或(1R,3R,4S)-(-)-Menthol；

Ar为芳香取代基,包括各种单取代或多取代的芳香烃或杂环芳烃；

所述化合物a、化合物b与铜盐的摩尔比为1：1-3：0.02-0.1；

所述乙腈的体积与化合物a的质量比为3-6 mL:150-300 mg。

其中R³为Me、Et的化合物可以从化学试剂公司买到，R³为 (1R,2S,5R)-(?)-Menthol或(1R,3R,4S)-(-)-Menthol的化合物可以根据现有方法（J. Am. Chem. Soc.2008, 130, 12648-12655；J. Am. Chem. Soc.2001, 123, 510-511；J. Organomet. Chem.2002, 643-644, 154-163; Tetrahedron Lett.2003, 781-783; J. Am. Chem. Soc.1967, 90, 3459-3465）进行制备。

优选的，

所述化合物a、化合物b与铜盐的摩尔比为1：2：0.05；

所述乙腈的体积与化合物a的质量比为3 mL:150 mg；

所述化合物a中的取代基R为5-Cl 或 5-F；

所述化合物a中的取代基R¹为Bn或Me。；

所述化合物a中的取代基R²为COOEt或CONHOMe；

所述化合物b中的R³为(1R,2S,5R)-(?)-Menthol或(1R,3R,4S)-(-)-Menthol；