[发明专利]培美曲塞二酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种培美曲塞二酸的制备方法。

背景技术

培美曲塞二钠(Pemetrexed disodium)是一种含有吡咯嘧啶基团的新型多靶位叶酸阻滞剂。能够阻断癌细胞分裂和增生过程中所需要的多种酶，从而达到抗肿瘤的效果。该药由美国礼来(Eli Lilly)公司开发，于2004年在美国首次上市，被批准为与顺铂联用治疗恶性胸膜间皮瘤及非小细胞肺癌，商品名为Alimta(力比泰)。2005年12月该药在中国上市，批准的适应症为恶性胸膜间皮瘤。

培美曲塞二钠的药用活性成分为培美曲塞二酸，化学名为N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸，其结构式为：

有关培美曲塞及中间体制备已有较多的报道，其有两条主要合成路线：第一条路线是通过4-丁基苯甲酸衍生物与2，4-二氨基-6-羟基嘧啶首先环合生成4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸，再与L-谷氨酸或其酯缩合制得培美曲塞二酸及其二钠盐；第二条路线是通过4-丁基苯甲酸衍生物与L-谷氨酸或其酯缩合制得4-[(4-氧代-3-卤代)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸或其酯，该化合物再与2，4-二氨基-6-羟基嘧啶环合生成培美曲塞二酸及其二钠盐。

中国专利第CN1821219A号和第CN1821220A号报道了一种利用上述第二条路线制备培美曲塞的工艺路线：以对溴苯甲酰氯为原料，与L-谷氨酸二乙酯酰化反应生成中间体4-溴苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(VII)，中间体(VII)与3-丁烯-1-醇经过Heck反应生成中间体4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(VIII)，中间体(VIII)经溴代生成4-(3-溴-4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯(IX)，中间体(IX)与2，4-二氨基-6-羟基嘧啶(VI)环合并经水解制得培美曲塞二酸(I)。

中国专利第CN101333173A号报道了一种与上述工艺类似的制备方法，所不同的是苯甲酰氯对位的卤素溴换成了碘，谷氨酸二乙酯换成了谷氨酸二甲酯，中间体(VIII)卤代成中间体(IX)时，用卤素氯代替了前面工艺中的溴。

另外，中国专利第CN1827604A号报道了一种类似上述第二条路线的培美曲塞的制备方法的第三条路线：采用引入硝基官能团，成环时利用Nef反应制备得到培美曲塞二酸(I)。

分析上述工艺路线，前两条路线均采用了3-丁烯-1-乙醇作为Heck反应的底物，且要使用昂贵的钯金属催化剂。第三条路线由于硝基官能团的引入，增加了遗传毒性物质产生的几率。同时，由于最后进行Nef反应实现成环，强酸强碱的使用也增加了副反应发生的可能，影响了工业化的使用。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，提供一种具有原料易得、工艺简洁且成本低廉的培美曲塞二酸的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种培美曲塞二酸(I)的制备方法，

所述制备方法，其制备步骤包括：4-[(4，4-二甲氧基-3-羟基)丁基)苯甲酸(II)与L-谷氨酸二酯(III)发生缩合反应生成4-[(4，4-二甲氧基-3-羟基)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二酯(IV)；4-[(4，4-二甲氧基-3-羟基)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二酯(IV)经过卤代反应和酸解制得4-[(4-氧代-3-卤代)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二酯(V)；4-[(4-氧代-3-卤代)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二酯(V)与2，4-二氨基-6-羟基嘧啶(VI)发生环合反应并经碱性水解反应得到培美曲塞二酸(I)。

此外，本发明还提出如下附属技术方案：

所述L-谷氨酸二酯(III)或4-[(4，4-二甲氧基-3-羟基)丁基]苯甲酰-L-谷氨酸二酯(IV)中的烷基R为甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基或取代的苯基，优选甲基或乙基。

所述缩合反应的缩合剂为二甲氧基均三嗪、苯并噻唑硫醇、邻苯二甲酰胺、1-羟基苯并三氮唑或苯并三氮唑，优选二甲氧基均三嗪。

所述缩合反应的缚酸剂为氢氧化钠、甲醇钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶、N-甲基吡咯、N-甲基哌啶或N-甲基吗啉，优选N-甲基吗啉。