[发明专利]1,2-二氢-6-甲基-4-取代氨基-5-嘧啶羧酸类化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类具有抗肿瘤活性的1，2-二氢-6-甲基-4-取代氨基-5-嘧啶羧酸类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或者治疗细胞异常增殖、形态变化等相关的疾病，尤其是用于治疗或者预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。 

背景技术：

肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，主要是由于不合理饮食、遗传因素、环境因素等诱发。抗肿瘤药物的作用机理以及药物的作用靶点是多种多样的，而由于肿瘤细胞易产生多药耐药往往导致治疗的失败。寻找有效安全、毒副作用小的抗肿瘤药物一直是肿瘤药物研发工作者孜孜以求的目标。 

嘧啶是一类非常重要的六元杂环化合物，因其广泛的生物活性在医药、农药等领域备受人们青睐，作为药物分子设计和合成的基本砌块早已引起药物化学家的高度关注。本类药物的化学结构大多与细胞生长繁殖所必需的代谢物质嘧啶碱相似，因此能竞争酶的结合位点，而以伪代谢物的形式干扰核苷酸中的嘧啶及其前体物的代谢。另一方面，它们也可以与核酸结合，取代相应的正常核苷酸，从而干扰DNA的正常生物合成，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。特别是近年来大量具有抗肿瘤活性的嘧啶类化合物被报道，除已上市药物外，一些新的嘧啶化合物已进入临床试验阶段。 

嘧啶类化合物已经成为发现和研制抗肿瘤药物的重要先导化合物，是一个历久弥新的药物研究领域。已有研究结果表明，嘧啶环上取代位点和取代基的多样性变化，使抗肿瘤活性的嘧啶类化合物具有多样性的作用靶标，如抑制细胞周期蛋白依赖性激酶、酪氨酸蛋白激酶、碳酸酐酶、二氢叶酸还原酶和干扰微管蛋白聚合等。因此，合成结构新颖的嘧啶类化合物具有潜在的抗肿瘤生物活性和应用价值，具有重要的理论和现实意义。 

1983年波兰科学家Dlugosz，Machon等人在一篇文献中报道了如下路线一为代表所示的一类6-[(取代苯基)氨基]-1，2-二氢-4-甲基-2-氧-5-嘧啶羧酸化合物，经过初步的药理学研究测试，该类化合物具有较好的抗白血病治疗效果，但所报道的合成路线原料制备困难，收率极低。(Dlugosz A，Machon Z.et al Synthesis and biological properties of amides of4-arylamino-2-hydroxy-6-methyl-5-pyrimidinecarboxylic acids Acta Poloniae Pharmaceutica1983，40：1-6) 

最近，发明人根据药物化学中生物电子等排原理、骨架跃迁、芳杂环取代、杂原子插入等设计思想，设计了一组1，2-二氢-6-甲基-4-取代氨基-5-嘧啶羧酸类化合物，即通式(I)所示结构，期望通过合成这一类新颖的化学实体影响其与受体结合位点的结合，提高生物利用度和生物活性，降低药物的不良反应。并且基于这一设想，发明人发明了一类以异氰酸酯为关键原料的新颖的多组分反应，并通过该反应简便地合成了所设计的1，2-二氢-6-甲基-4-取代氨基-5-嘧啶羧酸类化合物及其衍生物(通式(I)所示结构)，该反应路线具有原料易得，步骤少，收率高的优点。经初步的体外抗肿瘤活性测试，这类结构的化合物拥有较好的肿瘤抑制活性，其中部分化合物的体外活性明显优于已知化合物(5-氟尿嘧啶与阿糖胞苷)，这为我们寻找更多的以嘧啶为母核的抗肿瘤化合物开辟了新的领域。 

发明内容：

本发明的一个目的是提供1，2-二氢-6-甲基-4-取代氨基-5-嘧啶羧酸类结构化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，所述化合物具有如下述通式(I)所示的结构，其对多种肿瘤细胞具有较好的抑制作用。 

同时，本发明的再一个目的也提供了一种以异氰酸酯为原料的三组分的Biginelli-like反应。该反应可以高效的合成1，2-二氢-6-甲基-4-取代氨基-5-嘧啶羧酸类结构化合物及其衍生物。该反应由异氰酸酯代替反应中的活性羰基化合物(醛或酮)进行反应，这也是首次利用异氰酸酯，尿素及其衍生物，1，3二羰基化合物进行多组分反应，反应简便，产物收率高，启发人们应用异氰酸酯为原料，通过更多多组分反应合成结构多样性的新化合物。