[发明专利]牛蒡子苷元的舌下含服制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有牛蒡子苷元的药物制剂，具体涉及牛蒡子苷元舌下含服制剂及其用于相关疾病治疗的应用，属于医药领域。

背景技术

牛蒡子为菊科二年生草本植物牛蒡的干燥成熟果实，又名大力子、鼠粘子、恶实等。牛蒡子属于常用中药，中医认为它具有疏散风热、宣肺透疹、利咽散结、解毒消肿之功效，用于风热感冒、咳嗽痰多、麻疹、风疹、咽喉肿痛、痄腮丹毒、痈肿疮毒。西医认为它除了具有利尿、消积、祛痰止泄等药理作用外，还用于便秘、高血压、高胆固醇症的食疗。牛蒡主要含有木质素类化合物，以牛蒡子苷和牛蒡子苷元为主。根据实验研究发现，牛蒡子苷元比牛蒡子苷具有更强的生理活性，牛蒡子苷在体内被分解为牛蒡子苷元而产生众多药理作用。目前，已有文献报道牛蒡子苷元具有如下药理活性：1）抗炎及免疫调节作用；2）抗病毒作用，包括HIV-1与流感病毒；3）诱导肿瘤细胞凋亡的作用；4）肾病及糖尿病、糖尿病并发症治疗作用；5）热休克反应抑制作用；6）神经保护作用；7）扩张血管作用；8）血小板活化因子拮抗作用；9）抗老年性痴呆的作用；10）抑制K⁺挛缩的作用等。比如，Cho J Y,et al.Immunomodulatory effect of arctigenin,a lignan compound on tumor necrosis factor-α and nitric oxide production,and lymphocyte proliferation[J].Pharm Pharmcol.1999;51(11):1267-1273.公开了牛蒡子苷元具有抗炎及免疫调节作用；Gao Y,et al.Activity of in vitro anti-influenza virus of arctigenin[J].Chinese Traditional and Herbal Drugs(中草药).2002;33(8):724-726.公开了牛蒡子苷元具有抗病毒的作用；Kim S H,et al.Hepatoprotective dibenzylbutyrolactone lignans of Torreya nucifera against CCl4-induced toxicity in primary cultured rat hepatocytes[J].Biol Pharm Bull.2003;26(8):1202-1205.公开了牛蒡子苷元具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。

日本企业津村株氏会社早在1987年就已经介入了牛蒡子苷元的开发工作，如其在日本专利申请JP1031717公开了牛蒡子苷元治疗肿瘤的药物用途，其在日本专利申请JP1031716公开了牛蒡子苷元治疗心血管疾病的药物用途，其在日本专利申请JP2142723公开了牛蒡子苷元制备肾脏疾病改善药物中的用途。其对于牛蒡子苷元的大力开发更是引导了众多的科技工作者和公司投入到牛蒡子苷元的新药开发研究中。但二十余年来始终没有以牛蒡子苷元为单一药物活性成分的药物上市。因此，研究新的制剂类型，以期改善牛蒡子苷元的吸收特征并提高药物在体内的疗效具有十分重要的意义。

近年来，黏膜给药系统受到越来越多医药研发者的关注，其给药系统制剂的开发越来越完善。目前已经研究上市的舌下给药制剂包括草过敏免疫治疗剂舌下速溶片、低分子肝素舌下含片、鲑鱼降钙素口腔喷剂、硝酸甘油舌下片、单硝酸异山梨酯舌下片、麦角胺、劳拉西泮等。口腔黏膜给药按吸收部分又可分为舌下黏膜给药与颊黏膜给药。其中舌下黏膜给药法是将药物置舌下自然溶解，通过舌下黏膜吸收进而分布于全身的一种给药方法。由于舌下黏膜血管丰富，舌下腺位于舌下黏膜，分泌、积存的唾液多，药物在这里溶解吸收，疗效发挥迅速，尤其适用于救治某些急症病人。

与其他给药途径相比，舌下给药时药物吸收迅速，在很大程度上避免首过消除。但目前专门用于舌下给药的制剂还不普遍，这主要是由于不同药物的物理化学性质的不同，并非所有的药物都可以制备成舌下给药制剂；另外舌下给药本身在给药剂量、药物的吸收、给药剂型等方面还存在着明显的不足，将药物开发成合适的舌下给药制剂需要付出大量的药效学以及药剂学的探索。本发明致力于一种牛蒡子苷元的舌下含服制剂的开发及其用于相关疾病的治疗的用途。

陈黎等（《舌下给药研究进展》中国药物应用与监测2008年第5卷第6期）中发现舌下治疗晚期癌症患者的疼痛时，其镇痛起效时间相对于肌肉注射更短，且用药量减少，不良反应大大低于肌肉注射。

发明内容