[发明专利]一种普拉曲沙的制备方法

说明书

本专利申请可与本申请人之前的发明专利申请相互参照，其申请号为：2013101969677，申请日为：2013-5-24。

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种普拉曲沙的制备方法。

背景技术

普拉曲沙(Pralatrexate)是由美国阿罗斯治疗公司(Allos Therapeutics Inc)开发的用于治疗复发性和顽固性外周T细胞淋巴瘤的药物。普拉曲沙注射剂于2009年9月24日经美国FDA批准在美国上市，商品名为Folotvn。普拉曲沙(I)的化学名为N-[4-(1-(2，4-二氨基-6-蝶啶)甲基-3-丁炔基)苯甲酰]-L-谷氨酸。

阿罗斯治疗公司原研的美国专利第US6028071号、第US2010248249号及第US2011111436号以及世界专利第WO2012061469号报道了普拉曲沙的制备方法和药物用途。该方法是以4-甲氧基羰基苯乙酸甲酯(V)为原料，首先与3-溴丙炔取代生成4-(1-羧酸甲酯-3-丁炔)苯甲酸甲酯(VI)，中间体(VI)与6-溴甲基-2.4-二氨基碟啶(VII)发生亲核取代反应生成4-[1-(2，4-二氨基-6-蝶啶)甲基-1-羧酸甲酯-3-丁炔基]苯甲酸甲酯(VIII)，中间体(VIII)通过碱性水解和加热脱羧反应生成4-[1-(2，4-二氨基-6-蝶啶)甲基-3-丁炔基]苯甲酸(普拉曲沙苯甲酸，IX)，普拉曲沙苯甲酸(IX)与L-谷氨酸二乙酯缩合生成中间体(X)，该中间体(X)再经水解脱酯生成普拉曲沙(I)。

上述方法虽能制得普拉曲沙(I)，但由于原料难得、步骤较多、分离困难且成本偏高，阻碍了该产品的工业化生产。寻求更简洁和更经济的合成路径，特别是通过新颖的工艺设计，避免使用难得的中间体6-溴甲基-2.4-二氨基碟啶(VII)，对于普拉曲沙原料药的经济技术发展具有重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的在于寻求新的制备途径，按照绿色化学的原子经济性合成理念，提供一种改进的普拉曲沙(I)的制备方法，该方法具有原料易得、工艺简洁、成本较低和质量可控等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。

为了实现上述目的，本发明主要提供了如下技术方案：一种普拉曲沙(I)的制备方法，

其特征在于所述制备方法，其制备步骤包括：N-[4-(1-(2-丙炔基)-3，4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二烷酯(II)在成肟条件下和2，4，5，6-四氨基嘧啶(III)发生环合反应生成N-[4-[1-(2，4-二氨基-6-蝶啶)甲基-3-丁炔基]苯甲酰]-L-谷氨酸烷基酯(IV)，所述N-[4-[1-(2，4-二氨基-6-蝶啶)甲基-3-丁炔基]苯甲酰]-L-谷氨酸烷基酯(IV)经水解反应制得所述普拉曲沙(I)。

此外，本发明还包括如下附属技术方案：

所述N-[4-(1-(2-丙炔基)-3，4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二烷酯(II)中的烷基R为甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基或取代的苯基，优选甲基或乙基。

所述环合反应的肟化剂为盐酸羟胺、硫酸羟胺、盐酸甲氧胺、环己酮肟或丙酮肟，优选盐酸甲氧胺或丙酮肟。

所述环合反应的酸碱度控制在pH值为0至6之间，优选pH值为2至3。

所述N-[4-[1-(2，4-二氨基-6-蝶啶)甲基-3-丁炔基]苯甲]-L-谷氨酸烷基酯(IV)的水解反应为碱性水解，其碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐或碱金属的醇盐，优选氢氧化钠或氢氧化钾。

相比于现有技术，本发明所涉及的普拉曲沙的制备方法，其通过易得的原料N-[4-(1-(2-丙炔基)-3，4-二氧代正丁基)苯甲酰]-L-谷氨酸二烷酯(II)依次进行环合反应和水解反应即可制得目标产物普拉曲沙(I)，故而该制备方法具有原料易得、工艺简洁、成本较低和质量可控等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。

具体实施方式

以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。

实施例一：