[发明专利]一种乙交酯的制备方法

说明书

技术领域

    本发明涉及一种乙交酯的制备方法，属于环状化合物制备技术领域。

背景技术

    聚羟基乙酸、羟基乙酸共聚物由于其良好的生物相容性和生物可降解性，被广泛应用于药物控制释放领域、整形手术、牙科、组织工程领域等，这些复杂的应用要求聚合物在预定的时间内降解抑或吸收，而降解时间的控制需要通过聚合物骨架和功能特点等一级结构特点或者通过形态、拉伸强度或模量等机械性能、玻璃化转变温度或熔点或降解温度等热性质、储存模量或消耗模量等粘弹性等二级结构特点决定，而这些聚合物的物理化学性质依赖于诸如骨架、晶体堆积方式等结构特点。

含有—CH₂-COO—链段的脂肪族聚酯类可降解材料被广泛应用于药物控制释放系统，因为酯键在pH为7.4的生理环境中，在没有酶水解的情况下也能断裂，而在此类聚酯中，α-羟基酸得到最广泛的应用，如聚羟基乙酸和聚乳酸材料。

1954年，人们发现聚羟基乙酸是一种具有良好相容性的低能耗高强度的纤维合成材料，1962年，美国氰胺公司利用聚羟基乙酸制备了第一条可吸收的合成缝合线，命名为“DEXON”，而后可降解材料生物医用应用被广泛的研究。

聚羟基乙酸材料可以通过不同的反应材料从而获得不同的物理化学性质，常用的合成聚羟基乙酸主要的方法有直接缩聚合成、乙交酯开环聚合、乳液聚合和溶液聚合。羟基乙酸缩聚合成聚羟基乙酸只能得到分子量为几千的低聚物，这些高非晶态的低聚物能应用物药物控制释放领域。乙交酯的开环聚合被广泛应用于高分子量聚乙交酯聚合物及相关共聚物的合成，通过对引发剂、合成温度和催化剂的合理选择，可以对聚合物的分子量进行有效的控制，从而有效的调控聚合物的降解时间和机械性能，以满足生物医用的需要。US20070150001A1、EP1734159、EP1736498B1说明了高强度聚羟基乙酸缝合线的制备需要高质量低单体含量的聚羟基乙酸原料，低聚羟基乙酸很难满足要求。

除了羟基乙酸直接缩聚制备聚羟基乙酸外，开环聚合、乳液聚合和溶液聚合的原料都需要乙交酯，常见的制备乙交酯的方法有高温熔融解聚聚羟基乙酸和高沸点溶液解聚聚羟基乙酸。CN101054371A通过熔融解聚低聚羟基乙酸制备乙交酯单体，但对羟基乙酸晶体的纯度要求高，催化剂用量比较大，产率比较低。 WO9302075将低聚羟基乙酸聚合物膜，然后通过设计装置于羟基乙酸低聚物的良好热传递，从而高效的制备乙交酯，但是此操作过程过于复杂，需要引入溶剂以保证乙交酯制备过程中的连续性。US5326887和WO9215572提供了一种催化剂床制备乙交酯单体的方法，但反应装置不易清理，而且这种制备方法产率较低。US4835293和US5023349优化将利用惰性气体将乙交酯产物从溶剂体系中带出的方法，但是这种方法制备环状单酯的速度慢，而且需要对大量的惰性气体进行预热过程，增加生产成本。US4727163优化制备热稳定中心与聚羟基乙酸嵌段材料解聚制备乙交酯的方法。US5830991和US6916939通过引入高沸点溶剂降低体系粘度和解聚温度解聚低聚羟基乙酸制备乙交酯，通过将乙交酯和高沸点溶剂同时蒸馏出以高效的制备乙交酯，但产物中有机溶剂的残留不易去除。

    上述专利也提及了在这个工艺过程中所采用的催化剂。正如CN1488628中提到的两性金属氧化物如氧化锌、氧化锑、氧化锡、氧化铅等常用作酯交换或者缩聚催化剂。US5374743则说明羟基乙酸低聚物在高温解聚过程中引入解聚催化剂如锡或锡化合物、钇等稀土金属化合物、锑化合物等能将残留反应物的分子量控制在投料比的1.2倍以内。而CN101054371A采用了双催化剂解聚低分子量聚羟基乙酸制备乙交酯，在Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ主族和ⅡB副族的金属或金属化合物等缩合催化剂或酯交换催化剂和锡的卤化物或有机酸化合物，或者稀土金属配合物，或者锌卤化物或有机锌化合物，或者铁卤化物或者有机铁化合物的共同作用下，高产率制备乙交酯，但这种方法对于原料纯度要求很高，熔融缩聚温度高，催化体系复杂，未满足简单节能的工业化制备要求。

    目前，无论是溶液解聚还是熔融解聚低聚羟基乙酸制备乙交酯的工艺中，制备过程都比较复杂，产率普遍不高，极大的限制了这些制备方法的工业化应用，虽然上述专利公开了乙交酯制备过程的优化，但是环境友好、条件温和、制备过程高效的乙交酯制备工艺研究仍值得去研究。

发明内容

    本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种纯度高、产率高的乙交酯的制备方法。

本发明为解决上述技术问题提出的技术方案为：一种乙交酯的制备方法，包括以下步骤：